[论文解读] On The Organization Of Human T Cell Receptor Loci

Amir A. Toor, Abdullah A. Toor+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 4, 2015

T-cell and B-cell Immunology参考文献 36被引用 4

一句话总结

本研究提出，人类T细胞受体（TCR）基因座呈现出对数周期性组织结构，其中V、D和J基因片段在DNA上以自相似、对数缩放的模式排列。通过基因片段间距的对数变换和角度坐标分析，作者证明这种结构组织与T细胞克隆频率的周期性变化相关，表明DNA螺旋几何结构可能通过干涉效应影响重组概率。

ABSTRACT

The human T cell repertoire is generated by the rearrangement of variable (V), diversity (D) and joining (J) segments on the T cell receptor (TCR) loci. To determine whether the structural ordering of these gene segments on the TCR loci contributes to the observed clonal frequencies, the TCR loci were examined for self-similarity and periodicity in terms of gene segment organization. Logarithmic transformation of numeric sequence order demonstrated that the V and J gene segments for both T cell receptor alpha (TRA) and beta (TRB) loci were arranged in a self-similar manner when the spacing between adjacent segments was considered as a function of the size of the neighboring gene segment. The ratio of genomic distance between either the J (in TRA) or D (in TRB) segments and successive V segments on these loci declined logarithmically. Accounting for the gene segments occurring on helical DNA molecules, in a logarithmic distribution, sine and cosine functions of the log transformed angular coordinates of the start and stop nucleotides of successive TCR gene segments showed an ordered progression across the locus, supporting a log-periodic organization. T cell clonal frequencies, based on V and J segment usage, from three normal stem cell donors plotted against the respective segment locations on TRB locus demonstrated a periodic variation. We hypothesize that this quasi-periodic variation in T cell clonal repertoire may be influenced by the location of the gene segments on the logarithmically scaled TCR loci. Interactions between the two strands of DNA in the double helix may influence the probability of gene segment usage by means of either constructive or destructive interference resulting from the superposition of the two helices, impacting probability of DNA recombination.

研究动机与目标

• 研究人类染色体上TCR V、D和J基因片段的物理组织是否影响T细胞受体 repertoire 的多样性。
• 确定基因片段的结构有序性是否对T细胞受体中观察到的克隆频率模式有贡献。
• 探讨DNA螺旋几何结构与空间周期性是否影响TCR基因重排过程中的重组概率。
• 使用对数和三角函数建模TCR片段的基因组间距，以检测自相似性和周期性。
• 将TRB基因座上基因片段的位置与来自造血干细胞供体的实验测量T细胞克隆频率进行关联。

提出的方法

• 对TCR基因片段的数值顺序应用对数变换，以评估TRB和TRA基因座上间距的自相似性。
• 分析J（TRB）或D（TRB）片段与后续V片段之间的基因组距离比值，显示其呈对数下降趋势。
• 将TCR基因片段的起始和终止核苷酸映射到螺旋DNA坐标上，并计算其对数变换后角度位置的正弦和余弦函数。
• 使用对数变换后角度坐标的三角函数检测TCR基因座上有序的周期性进展。
• 将三位正常造血干细胞供体的T细胞克隆频率与TRB基因座上片段位置进行绘图，以识别周期性趋势。
• 提出DNA双螺旋叠加可能通过建设性或破坏性干涉调节重组概率，具体取决于片段位置。

实验结果

研究问题

• RQ1 人类TCR基因座上V、D和J片段的空间排列是否表现出自相似性或周期性？
• RQ2 基因片段间距的对数缩放与观察到的T细胞克隆频率之间是否存在相关性？
• RQ3 TCR基因座的组织结构能否通过对数变换后角度坐标的三角函数来描述？
• RQ4 DNA螺旋几何结构是否通过干涉效应影响TCR基因片段重组的概率？
• RQ5 基因片段在TCR基因座上的位置在多大程度上可预测其在T细胞受体库中的使用频率？

主要发现

• 在TRA和TRB基因座上，J或D片段与后续V片段之间的基因组距离比值随片段顺序呈对数下降。
• 对基因片段顺序进行对数变换后，在TRB和TRA基因座上V和J片段的组织结构中均揭示出自相似模式。
• TCR基因片段边界对数变换后角度坐标的正弦和余弦函数在基因座上表现出一致且有序的进展。
• 三位正常造血干细胞供体的T细胞克隆频率在TRB基因座上按片段位置绘图时表现出周期性变化。
• 观察到的克隆频率周期性与TCR基因座上基因片段的对数周期性组织结构相关。
• 本研究提出，DNA双螺旋相互作用可能通过建设性或破坏性干涉，基于片段位置调节重组概率。