[论文解读] On the use of non-concurrent controls in platform trials: A scoping review

Marta Bofill Roig, Cora Burgwinkel+5 more|arXiv (Cornell University)|Nov 17, 2022

Statistical Methods in Clinical Trials被引用 5

一句话总结

本综述性研究评估了在平台试验中使用非同期对照（NCCs）的统计方法与监管指导，指出由于时间趋势的存在，实验组入组前的对照数据可能引入偏倚。研究发现，贝叶斯方法与数据加权技术在方法学中最为常见，而监管接受度仍有限，其中针对特定适应症的指南为NCCs的应用提供了最具实用价值的见解。

ABSTRACT

Platform trials gained popularity during the last few years as they increase flexibility compared to multi-arm trials by allowing new experimental arms entering when the trial already started. Using a shared control group in platform trials increases the trial efficiency compared to separate trials. Because of the later entry of some of the experimental treatment arms, the shared control group includes concurrent and non-concurrent control data. For a given experimental arm, non-concurrent controls refer to patients allocated to the control arm before the arm enters the trial, while concurrent controls refer to control patients that are randomised concurrently to the experimental arm. Using non-concurrent controls can result in bias in the estimate in case of time trends if the appropriate methodology is not used and the assumptions are not met. In this paper, we faced two main objectives. In the first, we aimed to identify the methods currently available for incorporating non-concurrent controls, clarify the key concepts and assumptions, and name the main characteristics of each method. For this purpose, we systematically searched research articles on methods to include non-concurrent controls. The second objective is to summarise the current regulatory view on non-concurrent controls to clarify the key concepts and current guidance. Therefore, we conducted a systematic search in regulatory guidelines regarding using non-concurrent controls and summarised the most relevant arguments and recommended methods. Finally, we discuss the advantages and potential caveats of using non-concurrent controls.

研究动机与目标

• 评估当前在平台试验中整合非同期对照（NCCs）的统计方法学现状。
• 评估欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）关于在平台试验中使用NCCs的监管指导。
• 识别与NCCs相关的关键方法学方法及监管关切，特别是关于偏倚与时间趋势的问题。
• 考察NCCs在监管框架中的接受程度，特别是在罕见病或稳定适应症中的应用。
• 指出监管指导中的空白，并强调针对特定适应症的指南在NCC实施中的潜在价值。

提出的方法

• 在PubMed中开展系统性文献检索，以识别43篇关于平台试验中NCCs的方法学文章。
• 查阅EMA和FDA网站上的37份监管指南，评估其对NCC使用的立场。
• 将方法学方法分类为贝叶斯、频率学派及混合方法，重点分析数据加权与建模技术。
• 根据对NCCs的立场（接受、谨慎或拒绝）对监管指南进行分类。
• 分析指南中提出的关切，如非可比性与偏倚，并评估其频率与语境。
• 采用主题综合法，识别方法学设计与监管对NCCs解释中的趋势。

实验结果

研究问题

• RQ1 目前在平台试验中使用哪些统计方法来整合非同期对照？
• RQ2 欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）等监管机构如何看待在平台试验中使用非同期对照？
• RQ3 监管指导中针对非同期对照提出了哪些主要关切，以及如何应对？
• RQ4 在哪些临床情境下（如罕见病或稳定适应症）更可能接受使用非同期对照？
• RQ5 方法学方法在处理同期与非同期对照数据方面有何差异？

主要发现

• 仅43篇方法学文章中的7篇与37份监管指南中的4份明确聚焦于平台试验，表明关注度有限。
• 多数方法学文章（34/43）采用数据加权技术（如元分析或倾向得分方法），以降低非同期对照的权重，优先考虑同期数据。
• 28篇方法学文章使用了贝叶斯方法，7篇采用频率学派方法，8篇为混合方法，显示出在NCC整合中对贝叶斯框架的强烈偏好。
• 监管指导表达了显著关切：37份指南中有30份提及非可比性，16份提及偏倚，凸显了方法学与解释上的挑战。
• 在12份指南中，NCCs被接受用于罕见病；在另12份指南中，被接受用于特定适应症，表明监管接受度具有情境依赖性。
• 特定适应症的指南被发现最具指导意义，因为NCCs的可接受性在很大程度上取决于疾病动态与时间趋势。