[论文解读] Ontology-based systematic classification and analysis of coronaviruses, hosts, and host-coronavirus interactions towards deep understanding of COVID-19

Hongjie Yu, Li L+18 more|arXiv (Cornell University)|May 31, 2020

Bioinformatics and Genomic Networks被引用 5

一句话总结

本文提出了一种基于本体的整合性框架，系统地对冠状病毒、其宿主以及宿主-冠状病毒相互作用（HCI）进行分类，利用生物本体和经实验验证的蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）来建模疾病结局。通过应用文献挖掘和领域知识驱动的预测方法，识别出因果性的HCI-结局关系，并预测了多个器官中新型的病理PPIs，推动了对SARS-CoV-2致病机制的系统性理解。

ABSTRACT

Given the existing COVID-19 pandemic worldwide, it is critical to systematically study the interactions between hosts and coronaviruses including SARS-Cov, MERS-Cov, and SARS-CoV-2 (cause of COVID-19). We first created four host-pathogen interaction (HPI)-Outcome postulates, and generated a HPI-Outcome model as the basis for understanding host-coronavirus interactions (HCI) and their relations with the disease outcomes. We hypothesized that ontology can be used as an integrative platform to classify and analyze HCI and disease outcomes. Accordingly, we annotated and categorized different coronaviruses, hosts, and phenotypes using ontologies and identified their relations. Various COVID-19 phenotypes are hypothesized to be caused by the backend HCI mechanisms. To further identify the causal HCI-outcome relations, we collected 35 experimentally-verified HCI protein-protein interactions (PPIs), and applied literature mining to identify additional host PPIs in response to coronavirus infections. The results were formulated in a logical ontology representation for integrative HCI-outcome understanding. Using known PPIs as baits, we also developed and applied a domain-inferred prediction method to predict new PPIs and identified their pathological targets on multiple organs. Overall, our proposed ontology-based integrative framework combined with computational predictions can be used to support fundamental understanding of the intricate interactions between human patients and coronaviruses (including SARS-CoV-2) and their association with various disease outcomes.

研究动机与目标

• 开发一种系统性、基于本体的冠状病毒、宿主以及宿主-冠状病毒相互作用（HCI）分类方法，以增进对疾病机制的理解。
• 利用HPI-Outcome后设命题和逻辑本体表示，建模HCI与临床结局之间的关系。
• 识别与SARS-CoV-2致病机制相关的经实验验证和预测的宿主蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）。
• 利用领域推断的推理方法，预测已知PPI网络中新的病理PPIs及其在人体各器官中的靶点。
• 提供一个统一的、计算基础坚实的平台，用于整合分析COVID-19中HCI与疾病结局。

提出的方法

• 制定了四个HPI-Outcome后设命题，以形式化宿主-病原体相互作用与疾病结局之间的关系。
• 应用标准化的生物本体（如HPO、EFO、CLO）对冠状病毒、宿主和表型进行注释和分类。
• 从文献中收集了35个经实验验证的宿主-冠状病毒PPIs，并通过文献挖掘扩展了PPI网络。
• 利用逻辑本体表示构建集成的HCI-结局模型，以确保语义一致性和机器可读性。
• 采用领域推断的预测方法，基于已知PPIs作为“诱饵”，推断出新的PPIs，重点关注多个器官中的病理靶点。
• 将预测的PPIs映射到器官特异性病理，以建立分子相互作用与临床表现之间的联系。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何利用本体系统性地对宿主-冠状病毒相互作用进行分类和建模，以理解疾病结局？
• RQ2 宿主因子与冠状病毒之间，特别是SARS-CoV-2，的关键经实验验证的蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）有哪些？
• RQ3 哪些宿主PPIs在冠状病毒感染后发生动态调控，它们与临床表型有何关联？
• RQ4 计算预测方法如何从已知的相互作用网络中推断出新的病理PPIs？
• RQ5 宿主-冠状病毒相互作用的器官特异性病理靶点是什么，它们如何促成多器官疾病表现？

主要发现

• 本研究识别出35个经实验验证的宿主-冠状病毒蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs），作为HCI网络中的基础节点。
• 通过文献挖掘，识别并整合了更多参与免疫应答、细胞凋亡和病毒进入的宿主PPIs，丰富了模型内容。
• 基于本体的框架实现了HCI-结局关系的逻辑化、机器可处理的表示，提升了数据互操作性与推理能力。
• 领域推断的预测方法识别出具有潜在病理相关性的新PPIs，尤其在肺、心和肾组织中表现显著。
• 该模型成功通过逻辑推理，将分子水平的相互作用与系统性表型（如细胞因子风暴和多器官功能障碍）联系起来。
• 该框架提供了一个可扩展、可复用的平台，适用于新兴传染病中宿主-病原体相互作用的系统级分析。