[论文解读] Optimal first-passage time in gene regulatory networks

Khem Raj Ghusinga, Abhyudai Singh|arXiv (Cornell University)|May 13, 2014

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 55被引用 7

一句话总结

本文研究了基因调控网络中的首达时间（FPT），建模了蛋白质水平达到阈值所需的时间。通过随机建模与模拟，结果表明，为最小化FPT方差——这对精确的细胞时间控制至关重要——应避免自身调节，最优精度在转录未受调控且脉冲大小最小时实现，这与λ噬菌体裂解时间的特征一致。

ABSTRACT

The inherent probabilistic nature of the biochemical reactions, and low copy number of species can lead to stochasticity in gene expression across identical cells. As a result, after induction of gene expression, the time at which a specific protein count is reached is stochastic as well. Therefore events taking place at a critical protein level will see stochasticity in their timing. First-passage time (FPT), the time at which a stochastic process hits a critical threshold, provides a framework to model such events. Here, we investigate stochasticity in FPT. Particularly, we consider events for which controlling stochasticity is advantageous. As a possible regulatory mechanism, we also investigate effect of auto-regulation, where the transcription rate of gene depends on protein count, on stochasticity of FPT. Specifically, we investigate for an optimal auto-regulation which minimizes stochasticity in FPT, given fixed mean FPT and threshold. For this purpose, we model the gene expression at a single cell level. We find analytic formulas for statistical moments of the FPT in terms of model parameters. Moreover, we examine the gene expression model with auto-regulation. Interestingly, our results show that the stochasticity in FPT, for a fixed mean, is minimized when the transcription rate is independent of protein count. Further, we discuss the results in context of lysis time of an extit{E. coli} cell infected by a $λ$ phage virus. An optimal lysis time provides evolutionary advantage to the $λ$ phage, suggesting a possible regulation to minimize its stochasticity. Our results indicate that there is no auto-regulation of the protein responsible for lysis. Moreover, congruent to experimental evidences, our analysis predicts that the expression of the lysis protein should have a small burst size.

研究动机与目标

• 理解蛋白质表达时间的随机性如何影响细胞事件，这些事件在关键蛋白质阈值处被触发。
• 研究自身调节是否能减少在固定平均首达时间（FPT）和阈值条件下的FPT随机性。
• 确定在保持固定平均FPT的前提下，最小化FPT方差的最优转录反馈机制。
• 通过吉尔斯皮模拟，使用超越脉冲近似的现实基因表达模型，验证理论发现。
• 将结果与生物系统联系起来，特别是λ噬菌体裂解时间，其进化优势取决于精确的裂解时间。

提出的方法

• 形式化一个单细胞基因表达模型，包含转录、翻译、mRNA降解和稳定蛋白质，假设蛋白质脉冲呈几何分布。
• 利用更新理论和概率生成函数，推导FPT的统计矩（均值、方差）的解析表达式。
• 将模型扩展以包含通过反馈函数实现的自身调节，其中转录速率依赖于蛋白质数量，采用Hill型函数。
• 应用变分法，识别在固定平均FPT下使FPT方差最小的反馈函数，从而证明零反馈为最优。
• 通过吉尔斯皮随机模拟算法的蒙特卡洛模拟验证理论结果，采用非脉冲型mRNA动力学。
• 比较三种情况下的FPT分布：无反馈、正反馈和负反馈，保持平均FPT和阈值固定。

实验结果

研究问题

• RQ1 在固定平均首达时间与阈值条件下，自身调节能否减少首达时间（FPT）的随机性？
• RQ2 当平均FPT与阈值保持不变时，最小化FPT方差的最优反馈函数是什么？
• RQ3 当放松基因表达的脉冲近似时，理论预测的无自身调节可最小化FPT方差是否依然成立？
• RQ4 λ噬菌体holin表达中缺乏反馈是否与最小化FPT方差以实现最优裂解时间一致？
• RQ5 脉冲大小如何影响FPT方差？这是否与λ噬菌体中的实验观察一致？

主要发现

• 在固定平均首达时间与阈值条件下，当转录速率无自身调节时，FPT方差最小。
• 与未调控情况相比，正反馈和负反馈均增加FPT方差，因此在最小化时间随机性方面均非最优。
• 理论分析证明，当反馈函数恒为零时，即转录速率与蛋白质数量无关时，FPT方差达到最小。
• 使用吉尔斯皮算法与非脉冲型mRNA动力学的模拟结果确认，在多个参数集下，无反馈情况的FPT方差最低。
• 该模型预测，λ噬菌体裂解蛋白的脉冲大小应较小，这与实验观察到的低脉冲大小及抗holin介导的减少一致。
• λ噬菌体晚期启动子中缺乏反馈调控具有进化优势，因为它最小化了裂解时间的随机性，支持了最优裂解时间的假设。