[论文解读] Parameter inference method for stochastic single-cell dynamics from tree-structured data

Irena Kuzmanovska, Andreas Milias‐Argeitis+2 more|arXiv (Cornell University)|May 18, 2016

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 16被引用 3

一句话总结

本文提出了一种基于时间延时显微镜获得的树状谱系数据，用于随机单细胞动力学的贝叶斯参数推断框架。通过结合序贯蒙特卡洛（SMC）进行似然近似和马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）进行后验抽样，该方法利用母-子细胞相关性，提升了参数估计的准确性，尤其适用于切换缓慢或依赖于分裂过程的情形，这些情形在独立轨迹分析中因时间信息有限而失效。

ABSTRACT

With the advance of experimental techniques such as time-lapse fluorescence microscopy, the availability of single-cell trajectory data has vastly increased, and so has the demand for computational methods suitable for parameter inference with this type of data. However, most of the currently available methods treat single-cell trajectories independently, ignoring the mother-daughter relationships and the information provided by population structure. This information is however essential if a process of interest happens at cell division, or if it evolves slowly compared to the duration of the cell cycle. In this work, we highlight the importance of tracking cell lineage trees and propose a Bayesian framework for parameter inference on tree-structured data. Our method relies on a combination of Sequential Monte Carlo for likelihood approximation and Markov Chain Monte Carlo for parameter sampling. We demonstrate the capabilities of our inference framework on two simple examples in which the lineage tree information is necessary: one in which the cell phenotype can only switch at cell division and another where the cell type fluctuates randomly over timescales that extend well beyond the lifetime of a single cell.

研究动机与目标

• 解决现有方法将单细胞轨迹视为独立个体、忽略谱系信息的局限性。
• 开发一种显式整合时间延时显微镜获得的树状结构数据的参数推断框架，以提升随机系统中的估计准确性。
• 实现对仅在细胞分裂时切换或演化时间尺度与细胞周期相当或更长的过程的可靠推断。
• 克服在切换速率较低且每细胞数据有限时，参数估计中存在的偏差与不确定性。
• 提供一种可扩展且通用的方法，适用于复杂系统，如细菌表型转换和干细胞命运决定。

提出的方法

• 采用具有隐藏内部状态和荧光报告蛋白读出的连续时间随机模型来表述推断问题。
• 使用序贯蒙特卡洛（SMC）通过边际化未观测到的状态轨迹，递归地近似不可计算的似然函数。
• 应用马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）从系统参数的后验分布中抽样，即使在基于SMC的似然估计存在噪声的情况下亦可实现。
• 通过将母细胞的后验分布作为子细胞的先验分布来引入谱系结构，从而降低初始条件的不确定性。
• 通过为每个细胞的轨迹分配独立的时间索引和分裂时间，处理谱系树中细胞周期时长可变及测量时间不规则的问题。
• 通过使用在统计噪声下仍保持一致的似然估计器，确保MCMC收敛至正确的后验分布。

实验结果

研究问题

• RQ1 树状结构的单细胞谱系数据中的谱系信息是否能显著提升随机生化过程的参数推断？
• RQ2 在切换动力学缓慢的系统中，引入母-子细胞相关性如何影响参数估计的准确性和不确定性？
• RQ3 当切换事件稀少或仅在细胞分裂时发生时，该方法在多大程度上优于独立轨迹分析？
• RQ4 该方法如何处理真实实验数据中细胞周期时长可变和测量时间不规则的问题？
• RQ5 在具有长驻留时间的马尔可夫过程中，谱系结构对切换速率估计有何影响？

主要发现

• 该方法成功利用树状结构数据推断随机系统的参数，在切换速率较低时仍能获得准确的后验估计。
• 基于独立轨迹的推断会低估低切换速率，因为每个细胞的历史仅限于其自身生命周期，而谱系数据提供了更长的有效观测窗口。
• 在基于谱系的方法中，初始条件的后验不确定性显著降低，因为子细胞继承了母细胞的状态分布。
• 对于切换较快的系统（平均驻留时间与细胞周期相当或更短），树状结构方法与独立轨迹方法的性能相似。
• 该框架可实现对分裂时由DNA复制触发切换的过程的准确推断，如大肠杆菌和沙门氏菌中的表观遗传调控。
• 该方法具有通用性，尽管计算成本随状态和参数维度的增加而上升，需在SMC中使用更多粒子以实现准确的似然估计。