[论文解读] Parameter regions that give rise to 2[n/2]+1 positive steady states in the n-site phosphorylation system

Magalí Giaroli, Rick Rischter+2 more|arXiv (Cornell University)|Apr 26, 2019

Protein Structure and Dynamics参考文献 17被引用 3

一句话总结

本文識別出n位點分配式磷酸化系統中動 rate 常數與總物質守恆常數的開放、明確參數區域，可保證最多 $2[n/2]+1$ 個正穩態。利用基於代數幾何與電腦代數的多面體方法，系統性地為任意 $n$ 建構多重穩態區域，提供分析條件與演算法實作，以偵測生化網絡中的高階多重穩態。

ABSTRACT

The distributive sequential n-site phosphorylation/dephosphorylation system is an important building block in networks of chemical reactions arising in molecular biology, which has been intensively studied. In the nice paper of Wang and Sontag (2008) it is shown that for certain choices of the reaction rate constants and total conservation constants, the system can have 2[n/2]+1 positive steady states (that is, n+1 positive steady states for n even and n positive steady states for n odd). In this paper we give open parameter regions in the space of reaction rate constants and total conservation constants that ensure these number of positive steady states, while assuming in the modeling that roughly only 1/4 of the intermediates occur in the reaction mechanism. This result is based on the general framework developed by Bihan, Dickenstein, and Giaroli (2018), which can be applied to other networks. We also describe how to implement these tools to search for multistationarity regions in a computer algebra system and present some computer aided results.

研究动机与目标

• 識別速率常數與總物質守恆常數空間中，n位點磷酸化系統表現出高階多重穩態之明確、開放的參數區域。
• 透過系統性、可演算法實作的條件，擴展先前關於n位點系統多重穩態的研究結果，而非僅依賴孤立的參數選擇。
• 發展一個適用於其他生化網絡（如酵素級聯）的一般性框架，基於多面體分解與代數技術。
• 展示在實際假設下（僅有四分之一的中間產物出現在激酶途徑中），仍可達成具有 $2[n/2]+1$ 個正穩態的多重穩態。
• 提供一個計算管道，利用電腦代數系統偵測多重穩態區域，實現驗證與延伸至小至中等規模的網絡。

提出的方法

• 應用源自 Bihan、Dickenstein 與 Giaroli（2018）框架的多面體分解方法，分析n位點磷酸化系統的穩態方程。
• 利用質量作用定律，從反應網絡推導出多項式常微分方程組，參數包含速率常數與守恆常數。
• 施加化学计量守恆定律：$S_{\text{tot}} = \sum s_i + \sum y_i + \sum u_i$，$E_{\text{tot}} = e + \sum y_i$，$F_{\text{tot}} = f + \sum u_i$，以約束狀態空間的正象限。
• 對結合速率常數 ($k_{\text{on}_i}$，$\ell_{\text{on}_i}$) 應用重新尺度化技術，以建構保證多重穩態的開放參數區域。
• 使用電腦代數系統實作該方法，並針對小 $n$（例如 $n=3,4,5$）驗證多重穩態區域，運用符號與數值工具。
• 利用激酶與磷酸酶途徑之間的對稱性，將單一情況（例如僅在 $E$ 中形成中間產物）的結果擴展至完整系統，包含中間產物僅在 $F$ 中形成的對稱情形。

实验结果

研究问题

• RQ1 在速率常數與守恆常數的參數空間中，哪些開放區域可導致n位點磷酸化系統出現 $2[n/2]+1$ 個正穩態？
• RQ2 能否發展出一種系統性、演算法導向的方法，以識別生化網絡中的多重穩態區域，而非僅依賴孤立的參數選擇？
• RQ3 多面體方法如何應用於僅部分中間產物形成的網絡（例如僅在激酶臂中形成）以仍達成高階多重穩態？
• RQ4 結合速率常數的重新尺度化與多個正穩態出現之間有何關係？
• RQ5 該方法能否擴展至其他網絡（如酵素級聯），並在電腦代數系統中有效實作？

主要发现

• 本文確立了開放參數區域——透過重新尺度化結合速率常數 $k_{\text{on}_i}$ 與 $\ell_{\text{on}_i}$ 所定義——可保證n位點磷酸化系統中出現 $2[n/2]+1$ 個正穩態。
• 當 $n$ 為偶數時，系統可具有 $n+1$ 個正穩態；當 $n$ 為奇數時，可具有 $n$ 個正穩態，符合先前研究中提出的上界猜想。
• 該方法在僅約四分之一中間產物出現在反應機制中（具體而言，僅在激酶途徑中）的假設下仍適用，且可達成高階多重穩態。
• 結果在對稱性下具有魯棒性：當假設中間產物僅在磷酸酶途徑中形成時，亦存在相同的多重穩態區域。
• 該方法可在電腦代數系統中演算法實作，實現驗證與延伸至小 $n$，並針對 $n=3,4,5$ 提供明確結果。
• 研究成果優於先前工作（例如 [3]、[5]、[9]），提供開放、明確的參數區域而非孤立參數選擇，並提供可推廣至其他網絡的一般化框架。