[论文解读] Parameter Synthesis for Cardiac Cell Hybrid Models Using Delta-Decisions

Bing Liu, Soonho Kong+3 more|arXiv (Cornell University)|Jul 6, 2014

Formal Methods in Verification参考文献 20被引用 7

一句话总结

本文提出了一种针对心脏细胞动作电位非线性混合模型的参数合成的 $δ$-完备决策过程框架，利用有界模型检测与区间约束传播，识别导致兴奋性丧失的参数范围。该方法能够可靠且经过验证地识别与疾病相关的参数区域，在两个复杂的心脏细胞模型上展示了可扩展性与生物学相关性。

ABSTRACT

A central problem in systems biology is to identify parameter values such that a biological model satisfies some behavioral constraints (\eg, time series). In this paper we focus on parameter synthesis for hybrid (continuous/discrete) models, as many biological systems can possess multiple operational modes with specific continuous dynamics in each mode. These biological systems are naturally modeled as hybrid automata, most often with nonlinear continuous dynamics. However, hybrid automata are notoriously hard to analyze --- even simple reachability for hybrid systems with linear differential dynamics is an undecidable problem. In this paper we present a parameter synthesis framework based on $δ$-complete decision procedures that sidesteps undecidability. We demonstrate our method on two highly nonlinear hybrid models of the cardiac cell action potential. The results show that our parameter synthesis framework is convenient and efficient, and it enabled us to select a suitable model to study and identify crucial parameter ranges related to cardiac disorders.

研究动机与目标

• 为解决高度非线性混合生物系统中传统方法不完整或不可行的参数合成挑战。
• 通过使用具有有界误差保证的 $δ$-完备决策过程，克服混合系统中可达性的不可判定性。
• 通过行为约束的形式化验证，识别与生物相关且特别是与心脏疾病相关的参数范围。
• 在现有工具难以分析的真实心脏细胞模型上，展示该方法的可扩展性与实际应用价值。
• 通过开发将模型转换至 dReal 求解器的翻译器，实现对基于 ODE 的模型与离散事件的正式分析，特别是以 SBML 编码的模型。

提出的方法

• 在 $δ$-完备决策框架下，使用可计算实数上的的一阶逻辑，形式化具有非线性 ODE 的混合自动机。
• 将行为约束（例如，达到特定模式或状态）编码为逻辑语言 $σ_{\mathbb{R}_{\mathcal{F}}}$ 中的 $δ$-可满足公式。
• 通过 $δ$-决策过程应用有界模型检测，验证给定参数集是否满足期望行为。
• 使用区间约束传播系统地探索参数空间，识别系统为 $δ$-可满足或不可满足的区域。
• 利用经过验证的数值积分，在 $δ$-界内对 ODE 解进行过度近似，确保在面对不可判定性时的正确性。
• 集成 dReal SMT 求解器，对参数化混合模型执行 $δ$-完备推理，实验中 $δ = 10^{-4}$。

实验结果

研究问题

• RQ1 $δ$-完备决策过程能否有效应用于心脏细胞高度非线性混合模型的参数合成？
• RQ2 心脏细胞模型中哪些参数范围会导致兴奋性丧失，且能否以可靠保证的形式识别这些范围？
• RQ3 与现有的基于采样或仿真驱动的方法相比，该方法在可扩展性与可靠性方面表现如何？
• RQ4 该框架能否基于行为约束区分生物上合理与不合理的模型？
• RQ5 该方法在多大程度上可推广至 SBML 编码模型及其他混合系统形式化？

主要发现

• 该方法成功识别出导致 Mode 4 不可达的疾病相关参数范围：$\tau_{o1} \in (0, 0.006)$，$\tau_{o2} \in (0, 0.13)$，或 $6.2 \cdot \tau_{so1} + \tau_{so2} \geq 9.9$。
• 对于 BCF 模型，该方法检测到 $\tau_{o1} = 0.0055$ 导致不可满足，表明兴奋性丧失，CPU 时间为 1.33 秒。
• FK 模型在 $\epsilon \in [0, 0.25]$ 下被发现不可满足，表明无法达到目标状态，运行时间为 0.78 秒。
• 通过二分查找，该框架识别出 $\tau_{so1}$ 的临界阈值，线性回归模型确认了条件 $6.2 \cdot \tau_{so1} + \tau_{so2} \geq 9.9$。
• 该方法可扩展至包含多达 119 个变量的复杂模型，大多数运行结果在 1 分钟内完成，最复杂的案例（运行 #5）耗时 7,904 秒，主要因变量数量过高。
• 该方法排除了一个模型候选（BCF 模型中 $\tau_{o1} = 0.0055$），因其与实验观测不一致，展示了其在模型鉴别中的实用性。