[论文解读] Parametrization of Multiple Pathways in Proteins: Fast Folding versus Tight Transitions

Paul Dommersnes, Alex Hansen+2 more|arXiv (Cornell University)|Jun 20, 2000

Advanced Materials and Mechanics被引用 3

一句话总结

本文提出了一种基于从顺序、分层的能量与熵降低中导出的有效哈密顿量的蛋白质多折叠路径参数化方案。结果表明，此类模型可产生清晰定义的两步转变及现实的折叠时间，熵垒解释了折叠动力学非阿伦尼乌斯温度依赖性的原因。

ABSTRACT

Growing experimental evidence shows that proteins follow one or a few distinct paths when folding. We propose in this paper a procedure to parametrize these observed pathways, and from this parametrization construct effective Hamiltonians for the proteins. We furthermore study the denaturated-native transitions for a wide class of possible effective Hamiltonians based on this scheme, and find that the sharpness (tightness) of the transitions typically are close to their theoretical maximum and thus in quantitative accordance with the sharp folding transition observed for single domain proteins. Finally we demonstrate that realistic folding times are typical for the proposed class of Hamiltonians, and we discuss the implication of the predicted entropy barriers on the temperature dependence of the folding times.

研究动机与目标

• 开发一种蛋白质多折叠路径的参数化方案，以捕捉实验观测到的两步转变特性。
• 基于此参数化构建有效哈密顿量，重现单结构域蛋白质中观测到的变性转变的锐度。
• 证明所提出的哈密顿量类可自然地产生现实的折叠时间。
• 研究熵垒在塑造折叠速率温度依赖性中的作用。
• 通过编码分层、顺序的折叠路径，调和快速折叠与蛋白质折叠的两步热力学行为。

提出的方法

• 将蛋白质折叠参数化为一系列部分折叠结构，逐步降低能量与熵，受拉链式机制的启发。
• 基于一组表示折叠步骤中局部能量贡献的参数 φi 定义有效哈密顿量。
• 采用统计系综方法，计算 φi 参数所有可能构型下的平均配分函数 ⟨Z⟩。
• 通过排列与二项式系数的组合求和，推导平均配分函数及其涨落的表达式。
• 应用范特霍夫关系分析所推导哈密顿量类中变性转变的锐度。
• 通过识别在低温下抑制折叠的熵垒，分析折叠时间的温度依赖性。

实验结果

研究问题

• RQ1 多折叠路径的参数化能否再现实验观测到的蛋白质折叠两步性质？
• RQ2 此类路径模型中变性转变的最大可能锐度是多少？是否与实验观测一致？
• RQ3 所提出的哈密顿量是否产生与实验测量一致的折叠时间？
• RQ4 熵垒的存在如何影响折叠动力学的温度依赖性？
• RQ5 分层、顺序的折叠路径能否同时解释快速折叠与锐利转变？

主要发现

• 所提出的有效哈密顿量类产生的变性转变通常达到或接近理论最大锐度，与实验中观察到的两步行为一致。
• 模型计算的折叠时间现实且与单结构域蛋白质的实验观测相兼容。
• 熵垒使转变更加锐利，导致在转变温度 Tc 以下，折叠时间随温度升高而显著增加。
• 在热力学极限（N→∞）下，配分函数的相对涨落消失，表明存在明确的相变。
• 该模型通过编码顺序、分层的折叠路径，成功调和了快速折叠与锐利两步转变。
• 由于熵垒的存在，折叠速率的温度依赖性为非阿伦尼乌斯行为，解释了低温下折叠时间增加的实验观察。