[论文解读] Parenclitic networks: a multilayer description of heterogeneous and static data-sets

Massimiliano Zanin, Joaquı́n Medina+6 more|arXiv (Cornell University)|Apr 6, 2013

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 14被引用 3

一句话总结

本文提出括号化网络（parenclitic networks），一种多层网络框架，通过将特征相对于基于群体的参考模型的偏离程度建模为加权链接，来表示异质性静态数据集（如基因表达谱）。该方法应用于拟南芥在渗透胁迫下的数据，鉴定了15个此前未知的关键调控基因，其功能通过体内基因敲除实验得到验证，结果显示根生长表型具有统计学显著性。

ABSTRACT

Describing a complex system is in many ways a problem akin to identifying an object, in that it involves defining boundaries, constituent parts and their relationships by the use of grouping laws. Here we propose a novel method which extends the use of complex networks theory to a generalized class of non-Gestaltic systems, taking the form of collections of isolated, possibly heterogeneous, scalars, e.g. sets of biomedical tests. The ability of the method to unveil relevant information is illustrated for the case of gene expression in the response to osmotic stress of {\it Arabidopsis thaliana}. The most important genes turn out to be the nodes with highest centrality in appropriately reconstructed networks. The method allows predicting a set of 15 genes whose relationship with such stress was previously unknown in the literature. The validity of such predictions is demonstrated by means of a target experiment, in which the predicted genes are one by one artificially induced, and the growth of the corresponding phenotypes turns out to feature statistically significant differences when compared to that of the wild-type.

研究动机与目标

• 开发一种用于缺乏固有连接性或时间动态性的静态异质性数据集的网络表示方法。
• 解决基于标量的数据（如生物医学或组学测量）中系统边界和内部关系定义的挑战。
• 利用新型多层框架中的网络中心性，识别复杂生物响应（如胁迫下的基因表达）中的关键调控组分。
• 通过针对预测基因的靶向生物学实验，验证该方法的预测能力。

提出的方法

• 该方法将多特征数据投影到所有特征对构成的平面上，以提取每个预定义组别（如胁迫响应中的时间点）的参考模型。
• 对于每对特征，拟合一个参考模型（如线性相关性或数据挖掘模型）到标记数据，以表示群体中的典型关系。
• 对于未标记的个体，计算其特征值与每对平面中参考模型之间的偏离程度，并用该偏离值对网络中对应节点之间的链接进行加权。
• 由此产生的括号化网络以特征为节点，链接按其相对于预期关系的偏离程度加权，形成跨时间点或条件的多层结构。
• 应用网络中心性度量（如度数、介数）以识别表达显著偏离预期模式的关键特征（在生物学情况下为基因）。
• 该方法将复杂网络理论推广至无先验物理或时间连接关系的非整体性系统。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何将缺乏固有连接性或时间演化的静态异质性数据集表示为复杂网络？
• RQ2 特征相对于群体正常值的偏离在识别组学数据中具有生物学意义的组分中起什么作用？
• RQ3 括号化网络中的网络中心性能否预测生物胁迫响应中的新型调控基因？
• RQ4 在括号化网络中被识别为高度中心性的基因，其在实验扰动后是否表现出可测量的表型效应？

主要发现

• 括号化网络成功识别出15个此前未与拟南芥渗透胁迫相关联的基因，其中中心性值已归一化至最中心基因（AT1G44830），在各时间点的取值范围为0.148至1.0。
• 在胁迫后3小时，最中心的基因（如AT2G46830、AT5G62320）表现出与预期表达关系最大的偏离，表明其在该时间点可能具有调控作用。
• 体内基因敲除实验证实，抑制最中心基因的表达会导致与野生型对照相比具有统计学显著性的根生长表型。
• 对于每个时间点的网络，该方法正确预测了部分基因，其扰动会改变植物发育，表型差异通过ImageJ软件进行的根长测量得到确认。
• 该方法揭示，括号化网络中中心性高的基因并不总是差异表达最显著的基因，凸显了该方法在检测超越简单表达变化的生物学相关信号方面的能力。
• 验证实验表明，所预测的基因具有功能性相关性，因为其抑制会导致在渗透胁迫条件下根发育异常。