[论文解读] Parkinson disease is a TH17 dominant autoimmune disorder against accumulated alpha-synuclein

Wan‐Chung Hu|arXiv (Cornell University)|Nov 21, 2013

Parkinson's Disease Mechanisms and Treatments参考文献 30被引用 4

一句话总结

本文提出帕金森病是由TH17主导的自身免疫反应驱动的，该反应靶向累积的α-突触核蛋白，基于对周围血白细胞和黑质组织的基因芯片分析，显示TH17相关和促炎基因显著上调。其主要贡献在于识别出α-突触核蛋白为自身抗原，并将TH17免疫反应与疾病发病机制联系起来。

ABSTRACT

Parkinson disease is a very common neurodegenerative disorder. Patients usually undergo destruction of substantia nigra to develop typical symptoms such as resting tremor, hypokinesia, and rigidity. However, the exact mechanism of Parkinson disease is still unknown, so it is called idiopathic Parkinsonism. According to my microarray analysis of peripheral blood leukocytes and substantia nigra brain tissue, I propose that Parkinson disease is actually a TH17 dominant autoimmune disease. Based on the microarray data in substantia nigra, HSP40, HSP70, HSP90, HSP27, HSP105, TLR5, TLR7, CEBPB, CEBPG, FOS, and caspase1 are significantly up-regulated. In peripheral leukocytes, NFKB1A, CEBPD, FOS, retinoic receptor alpha, suppressor of IKK epsilon, S100A11, G-CSF, MMP9, IL-1 receptor, IL-8 receptor, TNF receptor, caspase8, c1q receptor, cathepsin Z, HLA-G, complement receptor1, and complement 5a receptor. General immune related genes are also up-regulated including ILF2, CD22, CD3E, BLNK, ILF3, TCR alpha, TCR zeta, TCR delta, LAT, ITK, Ly9, and BANK1. The autoantigen is mainly alpha-synuclein. After knowing the exact disease pathophysiology, we can develop better drugs to prevent or control the detrimental disorder.

研究动机与目标

• 研究帕金森病发病机制中潜在的免疫机制。
• 鉴定帕金森病患者黑质和外周白细胞中差异表达的基因。
• 确定自身免疫反应，特别是TH17细胞，是否参与神经元退行性变。
• 鉴定免疫反应中被靶向的自身抗原。
• 为开发靶向免疫调节疗法提供机制基础。

提出的方法

• 对帕金森病患者黑质脑组织进行基因表达的基因芯片分析。
• 对帕金森病患者外周血白细胞进行基因表达的基因芯片分析。
• 比较患病组织与对照组织中的差异表达基因，以识别免疫和应激反应通路。
• 鉴定与TH17分化、炎症和抗原呈递相关的上调基因。
• 通过生物信息学分析，将上调基因与自身免疫通路和神经炎症联系起来。
• 提出假设：α-突触核蛋白是该免疫反应中的主要自身抗原。

实验结果

研究问题

• RQ1 帕金森病发病机制中是否存在以TH17为主的自身免疫反应？
• RQ2 帕金森病患者黑质和外周白细胞中哪些基因显著上调？
• RQ3 α-突触核蛋白在帕金森病中如何触发自身免疫反应？
• RQ4 先天性和适应性免疫通路如何共同促进帕金森病中的神经退行性变？
• RQ5 是否可针对抗α-突触核蛋白的免疫反应进行治疗干预？

主要发现

• HSP40、HSP70、HSP90、HSP27、HSP105、TLR5、TLR7、CEBPB、CEBPG、FOS和caspase1在外周黑质组织中显著上调。
• 在外周白细胞中，NFKB1A、CEBPD、FOS、维甲酸受体α、IKKε抑制因子、S100A11、G-CSF、MMP9、IL-1受体、IL-8受体、TNF受体、caspase8、C1q受体、组织蛋白酶Z、HLA-G、补体受体1和补体5a受体被上调。
• 外周白细胞中，包括ILF2、CD22、CD3E、BLNK、ILF3、TCR α、TCR ζ、TCR δ、LAT、ITK、Ly9和BANK1在内的一般免疫相关基因也显著上调。
• 本研究将α-突触核蛋白鉴定为帕金森病中观察到的自身免疫反应的主要自身抗原。
• 研究结果表明，TH17介导的免疫反应是帕金森病中神经炎症和神经退行性变的主要驱动因素。
• 多种促炎和应激反应基因的上调，支持大脑和外周免疫细胞中存在慢性免疫激活状态。