[论文解读] Partial Order on the set of Boolean Regulatory Functions

José E.R. Cury, Pedro T. Monteiro+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 22, 2019

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 20被引用 6

一句话总结

本文提出了一种新方法，无需枚举全部函数，即可探索基因网络中单调且非退化的布尔调控函数的偏序关系。通过在函数空间的哈斯图中定义局部邻接关系（父节点与子节点），该方法实现了对调控函数空间的高效导航，并在最小结构改动下，展示了其在优化辅助性T细胞分化概率布尔网络中的实用性。

ABSTRACT

Logical models have been successfully used to describe regulatory and signaling networks without requiring quantitative data. However, existing data is insufficient to adequately define a unique model, rendering the parametrization of a given model a difficult task. Here, we focus on the characterization of the set of Boolean functions compatible with a given regulatory structure, i.e. the set of all monotone nondegenerate Boolean functions. We then propose an original set of rules to locally explore the direct neighboring functions of any function in this set, without explicitly generating the whole set. Also, we provide relationships between the regulatory functions and their corresponding dynamics. Finally, we illustrate the usefulness of this approach by revisiting Probabilistic Boolean Networks with the model of T helper cell differentiation from Mendoza & Xenarios.

研究动机与目标

• 为在缺乏定量数据时参数化布尔调控网络提供解决方案。
• 表征与给定调控结构相容的单调且非退化布尔函数集合。
• 开发一种无需生成全部集合即可导航调控函数空间的局部搜索机制。
• 研究调控函数选择与布尔网络系统级动力学行为之间的关系。
• 在生物模型验证中展示该方法在优化概率布尔网络方面的实用性。

提出的方法

• 为具有固定数量和符号调控因子的基因，定义单调且非退化的布尔函数的偏序集（PO-Set）。
• 构建表示这些函数偏序关系的哈斯图，其中边表示直接前驱-后继关系。
• 提出一组规则，无需完整枚举即可计算PO-集中任意布尔函数的直接邻居（父节点与子节点）。
• 利用偏序结构执行调控函数空间的局部探索，实现高效模型优化。
• 通过为参考函数及其局部邻居分配概率，将该方法整合到概率布尔网络（PBNs）中。
• 在不同概率分配下模拟模型动力学，以评估表型结果和稳定性。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何在不完整枚举的情况下系统性探索单调且非退化的布尔调控函数空间？
• RQ2 在调控函数的偏序关系中，布尔函数之间的局部结构关系（父节点与子节点）是什么？
• RQ3 调控函数的选择，特别是靠近参考函数时，如何影响布尔网络的动力学行为？
• RQ4 局部函数空间探索在多大程度上可改善概率布尔网络的参数化？
• RQ5 该方法能否识别出在保留期望动力学表型的同时，仍能容纳生物不确定性的调控函数集合？

主要发现

• 该方法通过计算直接邻居（父节点与子节点）实现对单调布尔函数空间的高效局部导航，而无需生成整个集合。
• 在辅助性T细胞分化模型中，将随机函数分配给GATA3后，100%的模拟均达到Th1表型，表明存在强烈的调控约束。
• 当将随机函数分配给Tbet时，86.3%的模拟达到Th1表型，13.7%恢复为Th0表型，显示出对调控选择的敏感性。
• 对于IL4，95.4%的模拟达到Th1表型，4.6%达到Th2表型，表明参考函数及其邻居更倾向于支持Th1动力学。
• 当将随机函数分配给IL4R时，73.3%的模拟达到Th1表型，26.7%达到Th2表型，表明与IL4相比，Th2表型的可能性更高。
• 在概率分配中包含参考函数的兄弟节点对表型结果影响极小，表明对局部函数变化具有鲁棒性。