[论文解读] Pathogenesis, Symptomatology, and Transmission of SARS-CoV-2 through Analysis of Viral Genomics and Structure

Halie M. Rando, Adam L. MacLean+32 more|arXiv (Cornell University)|Feb 1, 2021

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 331被引用 39

一句话总结

本篇综合评述通过整合病毒基因组学、结构病毒学和宿主反应数据，综合了当前关于SARS-CoV-2致病机制、临床症状和传播方式的知识。它识别出病毒致病性和免疫逃逸的关键决定因素，并突出感染过程中被破坏的宿主通路，为治疗靶点发现和大流行准备提供了系统性框架。

ABSTRACT

The novel coronavirus SARS-CoV-2, which emerged in late 2019, has since spread around the world and infected hundreds of millions of people with coronavirus disease 2019 (COVID-19). While this viral species was unknown prior to January 2020, its similarity to other coronaviruses that infect humans has allowed for rapid insight into the mechanisms that it uses to infect human hosts, as well as the ways in which the human immune system can respond. Here, we contextualize SARS-CoV-2 among other coronaviruses and identify what is known and what can be inferred about its behavior once inside a human host. Because the genomic content of coronaviruses, which specifies the virus's structure, is highly conserved, early genomic analysis provided a significant head start in predicting viral pathogenesis and in understanding potential differences among variants. The pathogenesis of the virus offers insights into symptomatology, transmission, and individual susceptibility. Additionally, prior research into interactions between the human immune system and coronaviruses has identified how these viruses can evade the immune system's protective mechanisms. We also explore systems-level research into the regulatory and proteomic effects of SARS-CoV-2 infection and the immune response. Understanding the structure and behavior of the virus serves to contextualize the many facets of the COVID-19 pandemic and can influence efforts to control the virus and treat the disease.

研究动机与目标

• 整合病毒基因组学和结构数据与宿主反应机制，以阐明SARS-CoV-2的致病机制。
• 表征SARS-CoV-2传播和免疫逃逸的分子决定因素。
• 识别感染过程中失调的宿主通路和宿主因子，以供潜在治疗靶向。
• 通过比较病毒学，将SARS-CoV-2置于更广泛的冠状病毒家族背景下进行定位。
• 利用多组学和计算方法，加速药物重定位和靶点发现。

提出的方法

• 对SARS-CoV-2与其他感染人类的冠状病毒（HCoVs）进行比较基因组学和结构分析。
• 整合来自感染患者来源细胞的宿主蛋白质组学和转录组学数据，以识别失调的宿主通路。
• 应用计算建模和系统生物学方法，绘制病毒-宿主相互作用并预测功能影响。
• 利用结构病毒学分析刺突蛋白构象动力学和受体结合亲和力（ACE2相互作用）。
• 利用现有的生物医学数据存储库和机器学习工具，优先筛选候选药物靶点和宿主因子。
• 综合病毒学、免疫学和计算生物学的发现，生成统一的致病机制模型。

实验结果

研究问题

• RQ1 SARS-CoV-2的基因组和结构特征如何使其具有高传播性及免疫逃逸能力？
• RQ2 SARS-CoV-2如何重编程宿主细胞机器以促进病毒复制并抑制抗病毒反应？
• RQ3 SARS-CoV-2感染过程中哪些宿主通路和基因发生显著改变，它们与临床症状有何关联？
• RQ4 SARS-CoV-2的致病机制与SARS-CoV和MERS-CoV相比有何异同？
• RQ5 哪些宿主因子和宿主-病毒相互作用可作为有效治疗干预的靶点？

主要发现

• SARS-CoV-2由于刺突蛋白与ACE2结合亲和力优化以及高效的宿主细胞进入机制，表现出高传播性。
• 感染细胞的蛋白质组学分析显示，先天免疫、RNA加工和代谢通路相关基因显著失调。
• 病毒通过多种机制逃避宿主抗病毒反应，包括抑制干扰素信号传导和操纵宿主泛素化通路。
• 比较基因组学显示，SARS-CoV-2与SARS-CoV和MERS-CoV在刺突蛋白和主蛋白酶结构域上具有结构和功能相似性。
• TMPRSS2、ACE2以及内体运输机制的组分等宿主因子对病毒进入至关重要，是关键治疗靶点。
• 多组学数据的整合可实现候选药物靶点的快速识别，与以往冠状病毒大流行相比，显著加快了治疗药物研发速度。