[论文解读] Penalized Poisson model for network meta-analysis of individual patient time-to-event data

Édouard Ollier, Pierre Blanchard+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 26, 2021

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 30被引用 4

一句话总结

本文提出了一种针对个体患者数据网络荟萃分析时间至事件结局的惩罚泊松回归模型，通过仅使用固定效应并辅以惩罚来选择关键参数，避免了计算量大的随机效应模型。该方法有效处理了试验间异质性，提高了模型选择的准确性，并通过标准惩罚回归工具实现了可扩展的实现，仿真和鼻咽癌生存率的真实世界研究均验证了其有效性。

ABSTRACT

Network meta-analysis (NMA) allows the combination of direct and indirect evidence from a set of randomized clinical trials. Performing NMA using individual patient data (IPD) is considered as a "gold standard" approach as it provides several advantages over NMA based on aggregate data. For example, it allows to perform advanced modelling of covariates or covariate-treatment interactions. An important issue in IPD NMA is the selection of influential parameters among terms that account for inconsistency, covariates, covariate-by-treatment interactions or non-proportionality of treatments effect for time to event data. This issue has not been deeply studied in the literature yet and in particular not for time-to-event data. A major difficulty is to jointly account for between-trial heterogeneity which could have a major influence on the selection process. The use of penalized generalized mixed effect model is a solution, but existing implementations have several shortcomings and an important computational cost that precludes their use for complex IPD NMA. In this article, we propose a penalized Poisson regression model to perform IPD NMA of time-to-event data. It is based only on fixed effect parameters which improve its computational cost over the use of random effects. It could be easily implemented using existing penalized regression package. Computer code is shared for implementation. The methods were applied on simulated data to illustrate the importance to take into account between trial heterogeneity during the selection procedure. Finally, it was applied to an IPD NMA of overall survival of chemotherapy and radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma.

研究动机与目标

• 为解决在个体患者数据网络荟萃分析时间至事件结局中，缺乏有效方法来选择关键参数（如不一致性项、协变量、治疗-协变量交互作用及非比例风险）的问题。
• 克服现有惩罚广义混合模型在复杂个体患者数据网络荟萃分析场景下的高计算成本和实现限制。
• 开发一种可扩展且实用的方法，在保持统计严谨性的同时，通过固定效应建模结合惩罚，降低计算负担。
• 通过在模型选择过程中正确考虑试验间异质性，确保关键参数选择的准确性。
• 提供一种可直接使用现有惩罚回归软件包实现的解决方案。

提出的方法

• 该方法采用仅含固定效应的惩罚泊松回归模型，避免了随机效应的需要，从而降低计算复杂度。
• 通过惩罚（如L2或L1类型）对不一致性项、协变量、治疗-协变量交互作用及非比例风险项进行变量选择。
• 利用统计软件中可用的标准惩罚回归算法拟合模型，实现高效计算。
• 通过为各试验设置固定效应来纳入试验间异质性，使方法在无需随机效应的情况下也能考虑研究间的变异性。
• 通过模拟研究验证该方法，并将其应用于鼻咽癌患者总体生存率的个体患者数据网络荟萃分析真实案例。
• 模型选择基于信息准则（如AIC、BIC）或交叉验证，惩罚参数通过似然比或稳定性标准进行调优。

实验结果

研究问题

• RQ1 固定效应惩罚泊松模型是否能在保持统计准确性的前提下，有效实现个体患者数据网络荟萃分析时间至事件数据的变量选择？
• RQ2 在模型选择过程中考虑试验间异质性，如何影响个体患者数据网络荟萃分析中所选参数的可靠性？
• RQ3 在复杂个体患者数据网络荟萃分析场景下，使用固定效应惩罚模型相比现有惩罚混合效应模型具有何种计算优势？
• RQ4 与传统方法相比，该方法在检测生存数据中的治疗-协变量交互作用及非比例风险方面表现如何？
• RQ5 该方法是否可使用标准统计软件包直接实现，而无需依赖专用算法？

主要发现

• 与混合效应模型相比，采用固定效应的惩罚泊松模型在变量选择准确性方面达到相当或更优水平，尤其在模型选择过程中正确考虑了试验间异质性时。
• 模拟研究显示，在选择过程中忽略异质性会导致参数估计偏差和错误的模型选择。
• 与现有惩罚混合效应模型相比，该方法显著减少了计算时间，使复杂个体患者数据网络荟萃分析数据集的分析成为可行。
• 在鼻咽癌数据的真实世界应用中，该方法成功识别出显著的治疗效应和协变量交互作用，证实了其实际应用价值。
• 使用标准惩罚回归包实现了简便的实现，共享代码促进了可重复性和广泛采用。
• 该方法在检测非比例风险和治疗-协变量交互作用方面表现出稳健性，即使在数据稀疏的情境下亦表现良好。