[论文解读] PepTune: De Novo Generation of Therapeutic Peptides with Multi-Objective-Guided Discrete Diffusion

Shaoqing Tang, Yinuo Zhang+1 more|arXiv (Cornell University)|Dec 23, 2024

Protein purification and stability被引用 6

一句话总结

PepTune 引入一种多目标、离散扩散框架，并在蒙特卡洛树搜索（MCTS）引导下生成有效、多样且在结合力、渗透性、溶解性等多种治疗属性方面得到优化的肽 SMILES。

ABSTRACT

We present PepTune, a multi-objective discrete diffusion model for simultaneous generation and optimization of therapeutic peptide SMILES. Built on the Masked Discrete Language Model (MDLM) framework, PepTune ensures valid peptide structures with a novel bond-dependent masking schedule and invalid loss function. To guide the diffusion process, we introduce Monte Carlo Tree Guidance (MCTG), an inference-time multi-objective guidance algorithm that balances exploration and exploitation to iteratively refine Pareto-optimal sequences. MCTG integrates classifier-based rewards with search-tree expansion, overcoming gradient estimation challenges and data sparsity. Using PepTune, we generate diverse, chemically-modified peptides simultaneously optimized for multiple therapeutic properties, including target binding affinity, membrane permeability, solubility, hemolysis, and non-fouling for various disease-relevant targets. In total, our results demonstrate that MCTG for masked discrete diffusion is a powerful and modular approach for multi-objective sequence design in discrete state spaces.

研究动机与目标

• 激励设计满足多重相互冲突的治疗目标的肽的挑战。
• 开发一种基于离散扩散的肽 SMILES 生成模型，可以包含非天然氨基酸和环状结构。
• 引入基于蒙特卡罗树搜索的多目标引导框架，以优化多种性质。
• 提供肽 SMILES 的性质预测模型以支持目标引导。
• 展示针对靶蛋白的案例研究，显示结合力和渗透性等方面的改进。

提出的方法

• 构建 PepMDLM，这是一个使用 RoFormer 主干的掩码扩散语言模型，通过依键遮罩来强制肽键，从而生成肽 SMILES。
• 引入一种基于键的遮罩调度，优先在生成早期释放肽键的掩码。
• 添加全局无效 SMILES 损失以惩罚无效的肽结构，并按标记概率缩放罚项。
• 使用带有 Gumbel 基的弃掩的蒙特卡罗树搜索来探索和扩展序列，在多目标上产生帕累托最优的肽。
• 在肽 SMILES 上训练回归和分类模型以预测结合亲和力和膜透性，并对溶解度、非粘附性和非污染性进行分类。
• 进行以 TfR、GLP-1R、GFAP、NCAM1 和 AMHR2 为靶点的案例研究，展示多目标肽设计与对接验证。

实验结果

研究问题

• RQ1 离散扩散模型是否能够生成有效、经化学修饰的肽 SMILES，并包含非天然氨基酸与环状结构？
• RQ2 通过 MCTS 的多目标引导是否能够产生在结合亲和力、渗透性、溶解度、非粘附性和溶血性之间达到帕累托最优的肽序列？
• RQ3 基于肽 SMILES 的性质预测模型是否足够准确以指导治疗目标的生成？
• RQ4 PepTune 生成的肽在对接和结合方面是否与已知结合物相比具有竞争力，针对临床相关靶标？
• RQ5 该方法是否可推广到包括膜受体与胞内蛋白在内的多样化靶标？

主要发现

• PepMDLM 在经过滤后，长度约为 15 个氨基酸时达到有效肽生成率 45%，长度约为 30 个氨基酸时达到 36%。
• PepTune 在 20 次迭代内在 MCTS 指导下达到 100% 的有效性，并保持与无条件模型相当的多样性和唯一性。
• PepTune 条件化肽的预测结合亲和力分布高于无条件样本，并以具竞争力的分数对靶标进行对接（如 TfR、GLP-1R）。
• 对于 TfR，PepTune 产出对接分数低于 -6.0 kcal/mol 的结合物，顶级结合物在 -8.4 kcal/mol，堪比已知结合物 T7。
• GLP-1R 条件化肽的对接分数为 -7.4 和 -7.0 kcal/mol，在对接情境中超过一些现有 GLP-1R 激动剂。
• GFAP 靶向的胞内靶标被处理，结合物对接分数低于 -7 kcal/mol，支持潜在的胞内参与。