[论文解读] Permutation-based cluster size correction for voxel-based lesion-symptom mapping

Daniel Mirman, Jon-Frederick Landrigan+3 more|arXiv (Cornell University)|Jun 1, 2016

Functional Brain Connectivity Studies参考文献 9被引用 6

一句话总结

本研究评估了在体素级脑损伤-症状映射（VLSM）中基于排列的簇大小校正方法，该方法通过使用排列生成的簇大小零分布来控制多重比较问题。尽管在无真实脑损伤-症状关联的情况下能有效控制第一类错误，但由于脑卒中病灶的空间连续性，该方法系统性地高估了脑损伤-症状区域，导致结果显著超出真实的解剖边界，表明需要更具有空间特异性的校正方法。

ABSTRACT

Voxel-based lesion-symptom mapping (VLSM) is a major method for studying brain-behavior relationships that leverages modern neuroimaging analysis techniques to build on the classic approach of examining the relationship between location of brain damage and cognitive deficits. Testing an association between deficit severity and lesion status in each voxel involves very many individual tests and requires statistical correction for multiple comparisons. Several strategies have been adapted from analysis of functional neuroimaging data, though VLSM faces a more difficult trade-off between avoiding false positives and statistical power (missing true effects). One such strategy is using permutation to non-parametrically determine a null distribution of cluster sizes, which is then used to establish a minimum cluster size threshold. This strategy is intuitively appealing because it respects the necessary spatial contiguity of stroke lesions and connects with the typical cluster-based interpretation of VLSM results. We evaluated this strategy for detecting true lesion-symptom relations using simulated deficit scores based on percent damage to defined brain regions (BA 45 and BA 39) in a sample of 124 individuals with left hemisphere stroke. Even under the most conservative settings tested here, the region identified by VLSM with cluster size correction systematically extended well beyond the true region. As a result, this strategy appears to be effective for ruling out situations with no true lesion-symptom relations, but the spatial contiguity of stroke lesions may cause identified lesion-symptom relations to extend beyond their true regions.

研究动机与目标

• 评估基于排列的簇大小校正在VLSM中的有效性，以控制假阳性结果，同时保持统计检验效能。
• 调查该方法在存在空间连续性脑卒中病灶的情况下，是否能准确定位真实的脑损伤-症状关系。
• 评估该方法对簇大小的依赖是否导致对脑损伤-症状区域的过度估计，超出实际解剖目标区域。
• 将簇大小校正方法与基于排列的族错误率（FWER）校正方法在VLSM中的表现进行比较。

提出的方法

• 通过1,000次行为缺损评分的随机排列，生成最大簇大小的零分布。
• 对每次排列，应用体素水平阈值（p < 0.0001），并仅保留最大显著簇以构建零分布。
• 将原始VLSM分析在零分布簇大小的第95百分位数处进行阈值化，以确定统计显著性。
• 使用基于124例左侧半球脑卒中患者布罗德曼区45和39的损伤百分比生成的模拟缺损评分来评估该方法。
• 将该方法与使用p < 0.05阈值的基于排列的FWER校正方法进行比较。
• 为避免假阳性率被夸大，仅在零分布中使用每次排列的最大簇。

实验结果

研究问题

• RQ1 当不存在真实脑损伤-症状关系时，基于排列的簇大小校正在VLSM中是否能有效控制第一类错误？
• RQ2 由于病灶的空间连续性，该方法在多大程度上会空间性地高估真实脑损伤-症状区域？
• RQ3 簇大小校正与FWER校正在检测真实脑损伤-症状关联方面的表现如何比较？
• RQ4 当脑损伤-症状关系强烈且一致时，该方法能否可靠地识别出缺陷的来源脑区（BA 45或BA 39）？
• RQ5 在每次排列中包含所有簇与仅包含最大簇对假阳性率有何影响？

主要发现

• 基于排列的簇大小校正有效控制了第一类错误率，在无真实脑损伤-症状关系时，超过95%百分位数阈值的簇在少于5%的排列中出现。
• 尽管假阳性控制良好，但该方法因病灶的空间连续性，系统性地将识别出的脑损伤-症状簇扩展至远超BA 45和BA 39真实解剖边界的范围，常覆盖目标区域两倍以上的区域。
• 在每次排列中包含所有簇（而不仅最大簇）导致假阳性率极高，证实仅在零分布中使用每次排列的最大簇是正确的做法。
• 基于排列的FWER校正（p < 0.05）在空间特异性方面优于簇大小校正，能准确识别关键区域而无显著过度扩展。
• 模拟数据中强烈且一致的脑损伤-症状关系可能加剧了过度扩展效应，提示该方法在关系较弱或更易变的情况下可能表现更差。
• 结果表明，尽管簇大小校正确保了对虚假关联的排除，但其空间精度不足，可能导致临床与认知神经科学中对脑损伤-症状图的误读。