[论文解读] Persistent Laplacian projected Omicron BA.4 and BA.5 to become new dominating variants

Jiahui Chen, Yuchi Qiu+2 more|arXiv (Cornell University)|May 1, 2022

RNA and protein synthesis mechanisms被引用 4

一句话总结

本研究提出了一种基于持久拉普拉斯的深度学习框架，通过建模刺突蛋白-ACE2结合相互作用中的拓扑与形状特征，预测SARS-CoV-2变异株的传染性。该方法预测，与BA.2相比，传染性高出36%的奥密克戎亚系BA.4和BA.5，由于自然选择更倾向于增强传播力和免疫逃逸能力，极有可能成为下一个全球主导变异株。

ABSTRACT

Due to its high transmissibility, Omicron BA.1 ousted the Delta variant to become a dominating variant in late 2021 and was replaced by more transmissible Omicron BA.2 in March 2022. An important question is which new variants will dominate in the future. Topology-based deep learning models have had tremendous success in forecasting emerging variants in the past. However, topology is insensitive to homotopic shape variations in virus-human protein-protein binding, which are crucial to viral evolution and transmission. This challenge is tackled with persistent Laplacian, which is able to capture both the topology and shape of data. Persistent Laplacian-based deep learning models are developed to systematically evaluate variant infectivity. Our comparative analysis of Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu, and Omicron BA.1, BA.1.1, BA.2, BA.2.11, BA.2.12.1, BA.3, BA.4, and BA.5 unveils that Omicron BA.2.11, BA.2.12.1, BA.3, BA.4, and BA.5 are more contagious than BA.2. In particular, BA.4 and BA.5 are about 36\% more infectious than BA.2 and are projected to become new dominating variants by natural selection. Moreover, the proposed models outperform the state-of-the-art methods on three major benchmark datasets for mutation-induced protein-protein binding free energy changes.

研究动机与目标

• 为解决传统基于拓扑的方法在病毒-人类蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）中对同伦形状变异不敏感的问题，而此类变异对病毒传染性和演化至关重要。
• 开发一种基于持久拉普拉斯的机器学习框架，以捕捉PPI的拓扑与几何特征，从而改进对突变引起的结合自由能变化（ΔΔG）的预测。
• 通过建模刺突蛋白突变引起的受体结合结构域（RBD）-ACE2结合亲和力变化，预测具有更高传播力和免疫逃逸潜力的新兴SARS-CoV-2变异株。
• 将所提方法与既有的基准进行验证，并证明其在预测蛋白质-蛋白质相互作用稳定性变化方面的优越性能。

提出的方法

• 利用持久拉普拉斯编码蛋白质结构的拓扑与几何特征，使模型对PPI中的形状变异更加敏感，超越传统持久同调方法的局限。
• 基于3D蛋白质结构构建PPI的多尺度表示，采用由谱图和单纯复形构成的结构，应用持久拉普拉斯以捕捉多分辨率的拓扑不变量。
• 将持久拉普拉斯特征集成到梯度提升树（LapGBT）和深度神经网络（LapNet）中，并结合先前模型（TopNetTree、TopNetmAb）的辅助特征，形成混合模型（TopLapNet、TopLapGBT）。
• 使用三大基准数据集（AB-Bind、SKEMPI、SKEMPI 2.0）进行模型训练与验证，用于预测突变引起的PPI结合自由能变化。
• 通过网格搜索与10折交叉验证优化超参数，采用带动量的随机梯度下降法并结合Dropout以防止过拟合。
• 通过多个模型（如TopLapNetGBT）的共识预测提升变异株传染性预测的鲁棒性与可靠性。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于持久拉普拉斯的模型是否能在预测SARS-CoV-2刺突蛋白-ACE2相互作用中突变引起的蛋白质-蛋白质结合自由能变化（ΔΔG）方面优于最先进方法？
• RQ2 RBD-ACE2复合物的形状与拓扑特征如何影响病毒传染性？这些特征能否通过持久拉普拉斯表示进行量化？
• RQ3 基于RBD突变，哪些SARS-CoV-2奥密克戎亚变异株（如BA.4、BA.5）表现出最高的预测传染性与免疫逃逸潜力？
• RQ4 持久拉普拉斯在多大程度上能够捕捉PPI中的同伦形状演化，从而克服传统拓扑数据分析的局限性？
• RQ5 基于持久拉普拉斯的模型能否准确预测由自然选择驱动的新型主导SARS-CoV-2变异株的出现？

主要发现

• 基于持久拉普拉斯的模型（LapNet与LapGBT）在AB-Bind、SKEMPI与SKEMPI 2.0基准数据集上对PPI中ΔΔG的预测性能优于最先进方法。
• 基于持久拉普拉斯对结构变化的建模，预测BA.4与BA.5的传染性比BA.2高出约36%，主要归因于RBD-ACE2结合亲和力的增强。
• 亚变异株BA.2.11、BA.2.12.1、BA.3、BA.4与BA.5均被预测具有高于BA.2的传染性，显示出成为主导株的强潜力。
• 引入持久拉普拉斯特征显著提升了模型性能，相较于基线模型，证实其在捕捉PPI中对形状敏感的拓扑特征方面具有重要价值。
• TopLapNetGBT及其他混合模型的共识预测结果高度一致且具有鲁棒性，支持BA.4与BA.5作为新兴主导变异株的预测可靠性。
• 本研究证实，自然选择倾向于促进RBD-ACE2结合能力增强、同时降低RBD-抗体结合能力的变异株，与SARS-CoV-2实际演化趋势一致。