[论文解读] Physics and modelling of intracellular diffusion

Svyatoslav Kondrat|arXiv (Cornell University)|Oct 12, 2018

Gene Regulatory Network Analysis被引用 3

一句话总结

本文提出了一套基于物理的框架，用于模拟拥挤细胞环境中分子内扩散，通过布朗运动模拟强调空间位阻和流体动力学效应。结果表明，大分子扩散强烈受拥挤分子组成和体积分数的影响，在中间时间尺度上普遍存在异常亚扩散行为，挑战了仅以体积分数作为拥挤度度量的使用，并凸显了使用人工拥挤剂的简化体外模型的局限性。

ABSTRACT

Diffusion is a fundamental phenomenon that occurs ubiquitously in nature and remains the subject of continuous research interest. Understanding diffusion is a key to understanding leaving systems. In this Chapter, I discuss diffusion of macromolecules under crowding conditions inside living cells. I describe briefly how to characterize, model and measure diffusion properties. The focus is on physics and simulations, with a particular emphasis on the effects important for crowded, biologically relevant systems.

研究动机与目标

• 理解与稀释的实验室条件相比，大分子扩散在拥挤的胞内环境中如何发生变化。
• 评估空间位阻和流体动力学相互作用在降低密集生物系统中扩散系数方面的作用。
• 评估仅以体积分数作为拥挤度唯一度量的局限性，因其对分子组成的不敏感性。
• 研究实验观察到的异常亚扩散与模拟时间尺度之间的差异。
• 强调需要开发更优的多尺度模型，以在全细胞模拟中同时整合扩散与生化反应。

提出的方法

• 使用朗之万方程和Ermak-McCammon方程对在摩擦力和流体动力学相互作用下的布朗运动进行建模，以描述扩散行为。
• 采用显式包含不同大小和组成的生物大分子的布朗运动模拟，以模拟细胞质环境。
• 利用均方位移（MSD）分析量化扩散行为，区分短时间、异常和长时间行为阶段。
• 将双组分系统与人工拥挤剂的结果与具有多组分复杂细胞质模型的结果进行比较，以评估拥挤效应。
• 应用时间平均和系综平均的MSD，以在各态历经性假设下提高统计可靠性。
• 使用Ermak-McCammon算法求解带有流体动力学相互作用的过阻尼朗之万方程，从而实现对粘稠拥挤介质中粒子运动的精确模拟。

实验结果

研究问题

• RQ1 在拥挤的胞内环境中，大分子扩散如何偏离正常的Fickian行为？
• RQ2 空间位阻和流体动力学相互作用在密集细胞质中多大程度上主导扩散系数的降低？
• RQ3 尽管当前布朗运动模拟在访问长时标方面存在局限，为何实验观察到的异常亚扩散仍持续存在？
• RQ4 大分子拥挤剂的组成如何影响扩散？为何单分散的人工拥挤剂无法再现体内条件？
• RQ5 体积分数能否单独作为拥挤度的可靠代理？还是分子组成在决定扩散速率方面同样关键？

主要发现

• 短时间扩散系数 $ D_s $ 随大分子尺寸和体积分数的增加而减小，而长时间扩散系数 $ D_l $ 在拥挤环境中显著降低。
• 在中间时间尺度 $ \tau_s < t < \tau_l $ 内出现异常亚扩散，转变时间尺度取决于分子间距离和堆积分数。
• 转变时间 $ \tau_s $ 随粒子尺寸增大而增加，随体积分数升高而减小，在 $ \eta_{\text{max}} = \pi/6 \approx 0.54 $ 处消失，表明达到最大堆积的理论极限。
• 在复杂多组分细胞质模型中的扩散速度比具有相同体积分数的双组分系统更快，表明组成对扩散的影响远超体积分数本身。
• 人工拥挤剂如葡聚糖可能无法充分模拟体内环境，因为在细胞质中扩散速度比在具有更高总体积分数的类似拥挤双组分系统中更快。
• 本研究揭示，体积分数不足以作为拥挤度的度量，因为某些体积分数更高的系统可能因大分子组成不同而表现出更快的扩散。