[论文解读] Poisson approximation for search of rare words in DNA sequences

Nicolas Vergne, Miguel Abadi|ArXiv.org|Nov 15, 2007

RNA and protein synthesis mechanisms参考文献 28被引用 4

一句话总结

本文提出了一种用于DNA序列分析中泊松近似的新型 $ψ$-混合方法，提供了随单词出现次数呈阶乘衰减的局部误差界。与全局Chen-Stein界不同，该方法能够精确检测极端显著性水平下的罕见过量或不足表达的单词——尤其在极低显著性水平下表现优异，显著提升了对 *E. coli* 和 *Haemophilus influenzae* 中Chi位点等生物学相关基序的识别准确性。

ABSTRACT

Using recent results on the occurrence times of a string of symbols in a stochastic process with mixing properties, we present a new method for the search of rare words in biological sequences generally modelled by a Markov chain. We obtain a bound on the error between the distribution of the number of occurrences of a word in a sequence (under a Markov model) and its Poisson approximation. A global bound is already given by a Chen-Stein method. Our approach, the psi-mixing method, gives local bounds. Since we only need the error in the tails of distribution, the global uniform bound of Chen-Stein is too large and it is a better way to consider local bounds. We search for two thresholds on the number of occurrences from which we can regard the studied word as an over-represented or an under-represented one. A biological role is suggested for these over- or under-represented words. Our method gives such thresholds for a panel of words much broader than the Chen-Stein method. Comparing the methods, we observe a better accuracy for the psi-mixing method for the bound of the tails of distribution. We also present the software PANOW (available at http://stat.genopole.cnrs.fr/software/panowdir/) dedicated to the computation of the error term and the thresholds for a studied word.

研究动机与目标

• 解决现有泊松近似中全局误差界在DNA序列中罕见单词检测方面的局限性。
• 开发一种针对单词出现次数的局部误差界方法，尤其关注分布尾部的分析。
• 实现在极低显著性水平下检测生物学上显著的过量或不足表达单词的能力，超越传统方法的极限。
• 为长序列或高阶模型提供一种计算高效的替代方案，以替代精确的马尔可夫链计数方法。
• 通过专用软件工具PANOW实现并验证该方法，以支持实际的生物序列分析。

提出的方法

• 利用马尔可夫链的 $ψ$-混合性质，推导出单词出现次数泊松近似中的逐点误差界。
• 推导出随单词 $A$ 的出现次数 $k$ 呈阶乘衰减的局部误差项 $\epsilon(A,k)$。
• 应用Abadi和Vergne关于混合过程中首次 hitting 时间与返回时间的理论结果，构建误差界。
• 使用不等式 $|\mathbb{P}(N(A)=k) - \text{Poisson}(t\mathbb{P}(A))| \leq \epsilon(A,k)$ 计算过量或不足表达的显著性阈值。
• 在PANOW软件中实现该方法，网址为 http://stat.genopole.cnrs.fr/software/panowdir/，以支持实际计算。
• 通过比较 $ψ$-混合方法与Chen-Stein方法在显著性水平 $s$ 和观测计数下的阈值，开展评估。

实验结果

研究问题

• RQ1 在DNA序列分析中，泊松近似中的局部误差界是否能比全局界更准确地检测罕见单词？
• RQ2 与Chen-Stein方法相比，$ψ$-混合方法是否能为过量或不足表达的单词提供更紧致的显著性阈值？
• RQ3 在Chen-Stein方法失效的极端低显著性水平（如 $10^{-239}$）下，$ψ$-混合方法是否仍能检测到生物学相关的基序？
• RQ4 随着 $k$ 增大，误差项 $\epsilon(A,k)$ 的行为如何？其衰减速度是否足够快，以支持高置信度检测？
• RQ5 该方法在自重叠或周期性单词的检测中改善程度如何，特别是在标准方法失效的情况下？

主要发现

• $ψ$-混合方法提供了随 $k$ 呈阶乘衰减的局部误差界 $\epsilon(A,k)$，支持精确的尾部分析。
• 在 *E. coli* 的Chi位点中，$ψ$-混合方法可识别出低至 $10^{-239}$ 的显著性水平，而Chen-Stein方法的上限仅为 $0.067726$。
• 在 *Haemophilus influenzae* 中，$ψ$-混合方法在观测到736次时检测出摄取序列显著过量表达，显著性水平达 $10^{-224}$，而Chen-Stein方法在 $s=0.01$ 时无法确认显著性。
• 在所有测试案例中，该方法均优于Chen-Stein方法，显著性阈值 $u$ 更小，除非单词周期性破坏了理论假设。
• 对于 *H. influenzae* 中的 ggtggtgg 基序（周期性小于 $[n/2]$），$ψ$-混合方法无法应用，验证了其理论限制。
• PANOW软件成功计算了误差项与显著性阈值，展示了其在高精度生物基序检测中的实际应用价值。