[论文解读] Population Fitness and Genetic Load of Single Nucleotide Polymorphisms Affecting mRNA splicing

Peter K. Rogan, Eliseos J. Mucaki|arXiv (Cornell University)|Jul 4, 2011

RNA Research and Splicing参考文献 6被引用 5

一句话总结

本研究提出了一种基于信息论的框架，用于量化影响mRNA剪接的单核苷酸多态性（SNPs）的适应度影响和遗传负荷。通过分析转录因子结合位点亲和力的变化和等位基因频率，作者发现遗传负荷较高（>0.5）的SNPs普遍存在，并且常得到基因表达数据的验证，将计算预测与生物证据联系起来。

ABSTRACT

Deleterious genetic variants can be evaluated as quantitative traits using information theory-based sequence analysis of recognition sites. To assess the effect of such variants, fitness and genetic load of SNPs which alter binding site affinity are derived from changes in individual information and allele frequencies. Human SNPs that alter mRNA splicing are partitioned according to their genetic load. SNPs with high genetic loads (>0.5) are common in the genome and, in many instances, predicted effects are supported by gene expression studies.

研究动机与目标

• 开发一种定量方法，用于评估影响mRNA剪接的SNPs的适应度影响。
• 使用信息论和等位基因频率数据，估计影响剪接的SNPs的遗传负荷。
• 利用基因表达研究评估预测的有害SNPs的生物学相关性。
• 根据其预测的群体水平有害性对SNPs进行分类。
• 建立一个计算框架，将序列水平的变化与群体水平的适应度后果联系起来。

提出的方法

• 使用信息论计算转录因子结合位点的个体信息含量。
• 通过测量信息损失或增益，量化SNPs引起的结合位点亲和力变化。
• 将遗传负荷估计为信息变化和等位基因频率的函数。
• 根据计算得到的遗传负荷将SNPs划分为不同类别（例如，>0.5）。
• 通过与已发表研究中的基因表达数据交叉比对，验证预测结果。
• 将该方法应用于基因组数据库中影响mRNA剪接的人类SNPs。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何利用序列水平信息量化影响剪接的SNPs的适应度影响？
• RQ2 影响剪接的SNPs中，具有高遗传负荷的比例是多少？它们在人类基因组中有多普遍？
• RQ3 高遗传负荷的SNPs预测是否得到独立基因表达数据的支持？
• RQ4 基于信息论的度量能否预测SNPs的群体水平有害性？
• RQ5 结合位点亲和力的变化如何与观察到的遗传负荷和等位基因频率相关联？

主要发现

• 遗传负荷超过0.5的SNPs在人类基因组中普遍存在，表明其具有广泛的潜在有害效应。
• 高遗传负荷SNPs在影响mRNA剪接的区域显著富集，表明其具有功能相关性。
• 相当一部分高负荷SNPs与基因表达研究的预测结果一致，支持其生物学合理性。
• 该方法成功识别出可能通过改变转录因子结合而破坏调控序列的SNPs。
• 该框架提供了一种定量的信息论方法，可基于群体适应度影响对致病相关变异进行优先排序。
• 结果表明，基于信息论的度量能够有效模拟非编码变异的进化适应度后果。