[论文解读] Population Genetics of Identity By Descent

Pier Francesco Palamara|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2014

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 19被引用 5

一句话总结

本文提出一种基于共祖理论的数学模型，通过分析无关个体之间共享的同源一致（IBD）片段，推断近期人类种群历史。通过对阿什肯纳齐犹太人、马赛人及荷兰不同亚群等多样人群的IBD共享模式分析，揭示了精细尺度的种群历史事件，如种群扩张、奠基者效应和迁移事件，同时还能通过IBD片段中的变异推断突变率。

ABSTRACT

Recent improvements in high-throughput genotyping and sequencing technologies have afforded the collection of massive, genome-wide datasets of DNA information from hundreds of thousands of individuals. These datasets, in turn, provide unprecedented opportunities to reconstruct the history of human populations and detect genotype-phenotype association. Recently developed computational methods can identify long-range chromosomal segments that are identical across samples, and have been transmitted from common ancestors that lived tens to hundreds of generations in the past. These segments reveal genealogical relationships that are typically unknown to the carrying individuals. In this work, we demonstrate that such identical-by-descent (IBD) segments are informative about a number of relevant population genetics features: they enable the inference of details about past population size fluctuations, migration events, and they carry the genomic signature of natural selection. We derive a mathematical model, based on coalescent theory, that allows for a quantitative description of IBD sharing across purportedly unrelated individuals, and develop inference procedures for the reconstruction of recent demographic events, where classical methodologies are statistically underpowered. We analyze IBD sharing in several contemporary human populations, including representative communities of the Jewish Diaspora, Kenyan Maasai samples, and individuals from several Dutch provinces, in all cases retrieving evidence of fine-scale demographic events from recent history. Finally, we expand the presented model to describe distributions for those sites in IBD shared segments that harbor mutation events, showing how these may be used for the inference of mutation rates in humans and other species.

研究动机与目标

• 开发一种定量的、基于共祖理论的模型，将IBD共享与人类种群的近期种群历史联系起来。
• 克服经典群体遗传学方法在检测近期种群历史事件时统计功效不足的局限。
• 利用当代基因组中的IBD片段，重建精细尺度的种群历史事件，如种群扩张、瓶颈效应和迁移。
• 将模型扩展至通过分析IBD片段内的突变，推断突变率。
• 展示该方法在检测细微种群结构与历史分层方面的实用性，包括在存在隐性内婚现象的出群种群中。

提出的方法

• 利用共祖理论，建模在不同种群历史情景下，无关个体之间IBD共享的分布。
• 推导在种群大小恒定、指数增长/收缩以及多阶段种群历史模型下，IBD片段的期望数量及其长度分布的解析表达式。
• 采用基于似然最大化的方法进行推断，以估计有效种群大小、迁移率等种群参数。
• 利用合成数据集在已知种群历史条件下验证模型的准确性和鲁棒性。
• 将IBD片段数据与全基因组测序信息整合，建模IBD区段上的突变累积，进而推断突变率。
• 对IBD共享矩阵应用多维尺度分析与图聚类，以可视化和重建种群结构。

实验结果

研究问题

• RQ1 IBD共享模式能否揭示经典方法难以检测的近期种群历史事件，如种群扩张、瓶颈效应和迁移？
• RQ2 如奠基者效应和迁移等种群历史事件，如何影响当代人类种群中IBD片段的分布？
• RQ3 IBD片段在多大程度上携带自然选择或结构变异的信号？
• RQ4 能否利用IBD片段中嵌入的突变推断种群特异性或位点特异性的突变率？
• RQ5 隐性内婚现象（如MKK人群中的情况）如何破坏种群外婚的假设，并影响基于IBD的推断？

主要发现

• 阿什肯纳齐犹太人群体中的IBD共享模式揭示了两个不同的种群扩张阶段，与历史记录中记载的奠基者事件及后续增长一致。
• 马赛人种群表现出‘村落效应’，其远距离IBD共享反映了小规模、相互混合的亚种群结构，而非单一的大规模外婚种群。
• 在荷兰基因组计划（GoNL）数据集中，基于IBD的聚类成功恢复了荷兰各省份之间的精细尺度区域种群结构。
• IBD共享在基因组中结构变异区域和受自然选择作用的位点中富集，表明其具有功能相关性。
• 在模拟数据中，该模型能准确重建种群参数，包括种群大小变化和迁移率，即使在复杂情景下亦然。
• IBD片段上发现的突变提供了可靠的突变率估计来源，该方法可实现对基因组区域和种群间突变率变异的推断。