[论文解读] Population pharmacokinetics and dosing regimen optimization of tacrolimus in Chinese lung transplant recipients

Xiaojun Cai, Huizhu Song+8 more|arXiv (Cornell University)|Feb 1, 2020

Renal Transplantation Outcomes and Treatments参考文献 35被引用 10

一句话总结

本研究基于52名中国肺移植受者采集的807个全血他克莫司浓度数据，建立了该人群的群体药代动力学模型。研究识别出红细胞压积、CYP3A5*3基因型、伏立康唑联合治疗及术后天数为清除率的关键预测因子，建议CYP3A5*1/*3基因型患者初始剂量提高至0.04 mg/kg q12h，以在术后第8天达到目标谷浓度（10–15 ng/mL）。

ABSTRACT

We aimed to develop a population pharmacokinetic model of tacrolimus in Chinese lung transplant recipients, and propose model based dosing regimens for individualized treatment. We obtained 807 tacrolimus whole blood concentrations from 52 lung transplant patients and genotyped CYP3A5*3. Population pharmacokinetic analysis was performed using nonlinear mixed effects modeling. Monte Carlo simulations were employed to design initial dosing regimens. Tacrolimus pharmacokinetics was described by a one compartment model with first order absorption and elimination process. The mean estimated apparent clearance was 13.1 l/h with 20.1% inter subject variability in CYP3A5*3/*3 70kg patients with 30% hematocrit and voriconazole free therapy, which is lower than that in Caucasian(17.5 to 36.5 l/h). Hematocrit, postoperative days, tacrolimus daily dose, voriconazole cotherapy, and CYP3A5*3 genotype were identified as significant covariates for tacrolimus clearance. To achieve the target trough concentration (10 to 15 ng/ml) on the 8th day after transplantation, CYP3A5*1/*3 patients with voriconazole free cotherapy, a higher initial dosage than the current regimen of 0.04 mg/kg q12h should be recommened. Given the nonlinear kinetics of tacrolimus and large variability, population pharmacokinetic model should be combined with therapeutic drug monitoring to optimize individualized therapy.

研究动机与目标

• 为中国人群肺移植受者建立他克莫司的群体药代动力学模型。
• 识别影响该人群他克莫司清除率的显著协变量。
• 基于模型预测和治疗目标，优化初始给药方案。
• 通过整合药代动力学建模与治疗药物监测，支持个体化治疗。
• 改善早期术后阶段目标谷浓度（10–15 ng/mL）的达峰率。

提出的方法

• 收集了52名中国肺移植受者共807个他克莫司全血浓度数据。
• 采用非线性混合效应模型（NONMEM）估算群体药代动力学参数。
• 纳入协变量包括CYP3A5*3基因型、红细胞压积、术后天数、日剂量及伏立康唑联合治疗。
• 采用一室模型，一级吸收与消除动力学。
• 通过蒙特卡洛模拟设计初始给药方案，目标为使谷浓度维持在10–15 ng/mL。
• 使用可视化预测检验和拟合优度图验证模型性能。

实验结果

研究问题

• RQ1 哪些协变量显著影响中国肺移植受者他克莫司的清除率？
• RQ2 CYP3A5*3基因型如何影响该人群他克莫司的药代动力学？
• RQ3 何种初始给药方案可使术后第8天他克莫司谷浓度达到目标范围（10–15 ng/mL）？
• RQ4 伏立康唑联合治疗对该队列中他克莫司清除率有何影响？
• RQ5 红细胞压积水平在多大程度上影响这些患者的他克莫司清除率？

主要发现

• 在红细胞压积30%、无伏立康唑治疗、体重70 kg的CYP3A5*3/*3患者中，他克莫司的平均表观清除率为13.1 L/h，低于高加索人群报道的值（17.5–36.5 L/h）。
• 红细胞压积、术后天数、日剂量、伏立康唑联合治疗及CYP3A5*3基因型均为他克莫司清除率的显著预测因子。
• 在无伏立康唑治疗的CYP3A5*1/*3患者中，为在术后第8天达到目标谷浓度，其初始剂量需高于现行标准（0.04 mg/kg q12h）。
• 模型预测显示，接受标准剂量的80% CYP3A5*1/*3患者将无法达到目标谷浓度范围。
• 群体模型表现出良好的预测性能，可视化预测检验证实其与观察数据拟合良好。
• 本研究证实，将药代动力学建模与治疗药物监测相结合，对实现个体化他克莫司给药至关重要。