[论文解读] Predicting drug-target interaction using 3D structure-embedded graph representations from graph neural networks

Jaechang Lim, Seongok Ryu+4 more|arXiv (Cornell University)|Apr 17, 2019

Computational Drug Discovery Methods参考文献 5被引用 5

一句话总结

该论文提出了一种图神经网络（GNN）模型，通过使用距离感知图注意力机制与门控增强，将蛋白质-配体复合物的3D结构信息直接整合到图表示中。该模型在虚拟筛选任务中实现了0.968的AUROC，在构象预测任务中实现了0.935的AUROC，优于DUD-E数据集上的对接方法和其他深度学习方法，并成功再现了真实化合物群体中的天然活性分布。

ABSTRACT

Accurate prediction of drug-target interaction (DTI) is essential for in silico drug design. For the purpose, we propose a novel approach for predicting DTI using a GNN that directly incorporates the 3D structure of a protein-ligand complex. We also apply a distance-aware graph attention algorithm with gate augmentation to increase the performance of our model. As a result, our model shows better performance than docking and other deep learning methods for both virtual screening and pose prediction. In addition, our model can reproduce the natural population distribution of active molecules and inactive molecules.

研究动机与目标

• 通过利用蛋白质-配体复合物的3D结构信息，提升药物-靶点相互作用（DTI）预测的准确性。
• 解决对接方法和现有深度学习模型在多样化化合物库中泛化能力与性能方面的局限性。
• 开发一种图神经网络架构，通过3D嵌入图表示捕捉空间相互作用与分子间作用。
• 使用基准数据集评估模型在虚拟筛选和构象预测任务中的性能。
• 探究模型在再现真实化合物群体中活性与非活性分子自然分布方面的能力。

提出的方法

• 该模型使用原子坐标构建蛋白质-配体复合物的图表示，其中原子为节点，共价键与分子间相互作用为边。
• 通过编码原子间距离，将3D空间信息嵌入邻接矩阵，使GNN能够学习3D结构依赖关系。
• 应用具有门控增强的距离感知图注意力机制，根据空间接近度和作用类型加权邻近原子的重要性。
• GNN架构同时处理配体和蛋白质节点，学习复合物的联合表示。
• 模型在DUD-E数据集上端到端训练用于虚拟筛选，在PDBbind数据集上训练用于构象预测。
• 通过AUROC、调整后的LogAUC和活性分布分析评估模型性能。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否通过直接整合蛋白质-配体复合物3D结构信息的GNN模型，在DTI预测中超越传统对接方法和其他深度学习方法？
• RQ2 距离感知注意力与门控增强的结合在提升模型捕捉关键分子间相互作用能力方面有何作用？
• RQ3 该模型在ChEMBL和MUV数据集中的实验验证活性与非活性化合物上，泛化能力如何？
• RQ4 该模型是否能再现活性与非活性分子的自然群体分布，避免在预测活性接近0.0和1.0处出现人为峰值？
• RQ5 该模型在泛化至DUD-E训练集之外的化学多样性数据集时存在哪些局限性，特别是在化学结构高度多样的数据集上？

主要发现

• 在DUD-E虚拟筛选基准上，该模型实现了0.968的AUROC，显著优于对接方法和其他深度学习模型。
• 在PDBbind数据集的构象预测任务中，该模型实现了0.935的AUROC，表现出在结合构象评估中的强大性能。
• 该模型成功再现了活性与非活性分子的自然群体分布，接近0.0和1.0处的人为峰值极少。
• 在ChEMBL数据集（实验验证的化合物）上，该模型的AUROC降至0.633，表明其在DUD-E之外的泛化能力下降。
• 在MUV数据集上（该数据集旨在最小化结构偏差），该模型的AUROC约为0.536，表明其分类性能接近随机水平。
• 在ChEMBL和MUV数据集上的性能下降表明，DUD-E训练集可能未能充分覆盖完整的化学空间，导致模型对活性分子骨架模式产生过拟合。