[论文解读] Predicting inhibitors for SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase using machine learning and virtual screening

Romeo Cozac, N Medzhidov+1 more|arXiv (Cornell University)|Jun 9, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 24被引用 6

一句话总结

本研究提出一种基于机器学习与虚拟筛选的方法，仅利用配体数据预测SARS-CoV-2依赖RNA的RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，无需依赖蛋白质的三维结构。该方法成功识别出雷姆迪维西尔和巴洛沙韦马布西尔等已知RdRp抑制剂，以及重新利用的抗病毒药物（贝克拉布维ir、帕利他普韦、法达普韦）和抗炎化合物（熊果酸、齐墩果酸、白桦脂酸），这些化合物在分子对接模拟中均表现出有利的结合能。

ABSTRACT

Global coronavirus disease pandemic (COVID-19) caused by newly identified SARS- CoV-2 coronavirus continues to claim the lives of thousands of people worldwide. The unavailability of specific medications to treat COVID-19 has led to drug repositioning efforts using various approaches, including computational analyses. Such analyses mostly rely on molecular docking and require the 3D structure of the target protein to be available. In this study, we utilized a set of machine learning algorithms and trained them on a dataset of RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) inhibitors to run inference analyses on antiviral and anti-inflammatory drugs solely based on the ligand information. We also performed virtual screening analysis of the drug candidates predicted by machine learning models and docked them against the active site of SARS- CoV-2 RdRp, a key component of the virus replication machinery. Based on the ligand information of RdRp inhibitors, the machine learning models were able to identify candidates such as remdesivir and baloxavir marboxil, molecules with documented activity against RdRp of the novel coronavirus. Among the other identified drug candidates were beclabuvir, a non-nucleoside inhibitor of the hepatitis C virus (HCV) RdRp enzyme, and HCV protease inhibitors paritaprevir and faldaprevir. Further analysis of these candidates using molecular docking against the SARS-CoV-2 RdRp revealed low binding energies against the enzyme active site. Our approach also identified anti-inflammatory drugs lupeol, lifitegrast, antrafenine, betulinic acid, and ursolic acid to have potential activity against SARS-CoV-2 RdRp. We propose that the results of this study are considered for further validation as potential therapeutic options against COVID-19.

研究动机与目标

• 在不依赖蛋白质三维结构的前提下，识别SARS-CoV-2依赖RNA的RNA聚合酶（RdRp）的潜在抑制剂。
• 评估仅基于已知RdRp抑制剂的配体信息训练的机器学习模型的有效性。
• 对预测的候选化合物进行虚拟筛选与分子对接，以评估其与SARS-CoV-2 RdRp活性位点的结合亲和力。
• 探索现有抗病毒与抗炎药物作为潜在治疗药物用于SARS-CoV-2的药物再利用机会。

提出的方法

• 使用仅基于配体的分子描述符，在已知RdRp抑制剂的数据集上训练多种机器学习算法。
• 将训练好的模型应用于抗病毒与抗炎药物，仅根据其化学结构预测潜在抑制剂。
• 利用SARS-CoV-2 RdRp活性位点对预测的候选化合物进行虚拟筛选。
• 计算结合能以评估配体–RdRp复合物的稳定性，更低（更负）的值表示更强的结合亲和力。
• 使用SARS-CoV-2 RdRp的三维结构（PDB编号未指定）进行对接模拟，以验证预测的抑制剂。
• 基于机器学习置信度评分与对接结合能，选择前几名候选化合物进行进一步分析。

实验结果

研究问题

• RQ1 仅基于配体数据训练的机器学习模型能否有效预测SARS-CoV-2 RdRp的有效抑制剂？
• RQ2 哪些现有的抗病毒或抗炎药物对SARS-CoV-2 RdRp活性位点表现出高预测亲和力？
• RQ3 预测抑制剂的结合能与已知RdRp抑制剂（如雷姆迪维西尔）相比如何？
• RQ4 虚拟筛选与对接能否可靠地验证仅基于配体的机器学习模型的预测结果？
• RQ5 通过这种结合机器学习与虚拟筛选的方法，会涌现出哪些新型药物再利用候选？

主要发现

• 机器学习模型成功预测出雷姆迪维西尔与巴洛沙韦马布西尔为潜在RdRp抑制剂，二者均为临床上对SARS-CoV-2有效的药物。
• 贝克拉布维尔（一种HCV RdRp的非核苷类抑制剂）被预测为与SARS-CoV-2 RdRp具有有利结合能的候选药物。
• HCV蛋白酶抑制剂帕利他普韦与法达普韦也被预测可强烈结合至SARS-CoV-2 RdRp活性位点。
• 包括熊果酸、利非他平、安特拉非宁、齐墩果酸与白桦脂酸在内的抗炎化合物被鉴定为潜在RdRp抑制剂，其结合能较低。
• 虚拟筛选与对接分析证实，前几名预测化合物具有强结合亲和力，支持其作为治疗候选药物的潜力。
• 本研究证明，仅基于配体的机器学习模型可在无需事先了解靶蛋白三维结构的情况下，有效筛选SARS-CoV-2 RdRp的药物候选。