[论文解读] Predicting mutational effects on protein-protein binding via a side-chain diffusion probabilistic model

Shiwei Liu, Zhu Tian+4 more|arXiv (Cornell University)|Oct 30, 2023

Protein Structure and Dynamics被引用 10

一句话总结

SidechainDiff 是一种基于扩散的模型，在蛋白质界面学习侧链构象，以预测突变对结合的影响（ΔΔG），在 SKEMPI2 与 SARS-CoV-2 数据集上达到最先进的性能，DiffAffinity 利用 SidechainDiff 表征来预测结合变化并优化抗体。

ABSTRACT

Many crucial biological processes rely on networks of protein-protein interactions. Predicting the effect of amino acid mutations on protein-protein binding is vital in protein engineering and therapeutic discovery. However, the scarcity of annotated experimental data on binding energy poses a significant challenge for developing computational approaches, particularly deep learning-based methods. In this work, we propose SidechainDiff, a representation learning-based approach that leverages unlabelled experimental protein structures. SidechainDiff utilizes a Riemannian diffusion model to learn the generative process of side-chain conformations and can also give the structural context representations of mutations on the protein-protein interface. Leveraging the learned representations, we achieve state-of-the-art performance in predicting the mutational effects on protein-protein binding. Furthermore, SidechainDiff is the first diffusion-based generative model for side-chains, distinguishing it from prior efforts that have predominantly focused on generating protein backbone structures.

研究动机与目标

• 在标签数据稀缺的情况下，推动蛋白质-蛋白质结合中突变效应的准确预测。
• 开发用于界面处蛋白侧链的基于扩散的生成模型。
• 学习突变的结构上下文表示，以提升 ΔΔG 的预测。
• 证明所学表示在抗体优化和 SARS-CoV-2 相关任务中的实用性。

提出的方法

• 引入 SidechainDiff，这是一个在 4D 环面（T^4）上的条件黎曼扩散模型，用于在 SE(3)-不变的结构上下文条件下对侧链转角进行条件化建模。
• 通过对 T^4 上的测地随机游走对前向扩散建模，并通过多层感知机（MLP）学习得分函数 s_theta(X,t,Z)，其中 Z 编码突变上下文。
• 使用一个条件编码器（SE(3)-不变的 IPA 网络）从逐残基和成对结构特征中生成 Z。
• 按照 De Bortoli 等人（2022）的隐式损失对分数基扩散进行 refined 的 PDB-REDO 结构训练 SidechainDiff。
• 将 DiffAffinity 定义为下游预测器，使用 SidechainDiff 的嵌入通过一个类 IPA 的变换器和 MLP 头来预测 ΔΔG。

实验结果

研究问题

• RQ1 一个基于扩散的模型是否能够学习界面处蛋白侧链构象的生成分布？
• RQ2 学习到的侧链表示是否能在预测蛋白质-蛋白质结合中的突变效应（ΔΔG）方面比现有方法更准确？
• RQ3 SidechainDiff 表示是否有利于下游任务，如抗体优化和 SARS-CoV-2 结合预测？

主要发现

• DiffAffinity 在 SKEMPI2 的多项指标上达到最先进的性能，超越基于能量、基于序列、无监督、端到端和预训练基线。
• 在单点和多点突变场景中，DiffAffinity 和 DiffAffinity* 均优于基线，DiffAffinity 相较 DiffAffinity* 略优，这是由于 SidechainDiff 表示的贡献。
• 在 SARS-CoV-2 RBD 突变上，DiffAffinity 在 15 个显著位点以及 285 个单点突变的相关性（Pearson）方面高于竞争方法。
• DiffAffinity 通过对有利突变进行排序来提升抗体优化，在 top 突变排序方面始终优于 FoldX、RDE-Net 和 DiffAffinity*。
• SidechainDiff 在侧链转角预测方面具有竞争力，较基线具有更低的空间冲突计数，并且相对于深度学习方法具有更有利的 MAE。