[论文解读] Predicting potential drug targets and repurposable drugs for COVID-19 via a deep generative model for graphs

Sumanta Ray, Snehalika Lall+3 more|arXiv (Cornell University)|Jul 5, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 59被引用 11

一句话总结

本研究提出一种基于变分图自编码器（VGAE）的深度生成模型，用于预测SARS-CoV-2的新型药物-宿主蛋白相互作用，整合了三个经整理的生物网络：药物-蛋白、人类蛋白-蛋白以及SARS-CoV-2-人类蛋白相互作用网络。该模型识别出高概率的药物-宿主连接，揭示了具有强预测准确性和计算效率的可用于宿主导向治疗的可重新利用药物。

ABSTRACT

Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) has been creating a worldwide pandemic situation. Repurposing drugs, already shown to be free of harmful side effects, for the treatment of COVID-19 patients is an important option in launching novel therapeutic strategies. Therefore, reliable molecule interaction data are a crucial basis, where drug-/protein-protein interaction networks establish invaluable, year-long carefully curated data resources. However, these resources have not yet been systematically exploited using high-performance artificial intelligence approaches. Here, we combine three networks, two of which are year-long curated, and one of which, on SARS-CoV-2-human host-virus protein interactions, was published only most recently (30th of April 2020), raising a novel network that puts drugs, human and virus proteins into mutual context. We apply Variational Graph AutoEncoders (VGAEs), representing most advanced deep learning based methodology for the analysis of data that are subject to network constraints. Reliable simulations confirm that we operate at utmost accuracy in terms of predicting missing links. We then predict hitherto unknown links between drugs and human proteins against which virus proteins preferably bind. The corresponding therapeutic agents present splendid starting points for exploring novel host-directed therapy (HDT) options.

研究动机与目标

• 为应对SARS-CoV-2治疗策略的迫切需求，识别具有低副作用风险的可重新利用药物。
• 克服因病毒蛋白三维结构未知及潜在耐药性导致的直接抗病毒药物研发局限。
• 利用大规模、经整理的生物相互作用网络，提升药物-宿主蛋白相互作用的预测能力。
• 开发一种可扩展的深度生成模型，用于预测复杂宿主-病毒-药物相互作用网络中的缺失连接。
• 通过预测药物与人类蛋白之间的相互作用，识别新的宿主导向治疗（HDT）靶点，这些蛋白是SARS-CoV-2所利用的关键宿主因子。

提出的方法

• 构建一个异质网络，整合三种数据源：药物-靶点相互作用、人类蛋白-蛋白相互作用以及SARS-CoV-2-人类宿主蛋白相互作用。
• 应用可扩展的快速变分图自编码器（FastVGAE），利用图卷积网络（GCNs）学习图中节点的低维潜在表示。
• 在每次训练迭代中采用基于度数的概率节点采样策略，重构子图，以降低计算成本。
• 使用基于随机梯度下降的优化方法，最大化从潜在节点表示中重建邻接矩阵的可能性。
• 对重建的邻接矩阵应用Sigmoid函数，估算药物与宿主蛋白节点之间的连接概率。
• 利用带有参数p和q的有偏随机游走（通过Node2vec实现），生成节点的特征表示，实现有效的邻域编码。

实验结果

研究问题

• RQ1 哪些药物最有可能与SARS-CoV-2所靶向的人类宿主蛋白相互作用，从而提示潜在的宿主导向治疗候选药物？
• RQ2 深度生成模型在预测异质宿主-病毒-药物相互作用网络中缺失连接方面的准确性如何？
• RQ3 将长期积累的经整理生物网络与新发布的SARS-CoV-2-宿主蛋白相互作用数据整合，能否提升药物重新利用的预测效果？
• RQ4 与传统基于网络的方法相比，FastVGAE模型在预测新型药物-宿主蛋白相互作用方面的性能如何？
• RQ5 基于与病毒复制关键宿主蛋白的高概率相互作用预测，哪些特定药物脱颖而出成为最优先的重新利用候选？

主要发现

• 该模型在预测相互作用网络中缺失连接方面表现出高准确性，经可靠模拟验证。
• FastVGAE框架相比标准VGAE显著减少了计算时间，实现了对包含16,444个节点的大型生物网络的可扩展分析。
• 该方法成功识别出药物与SARS-CoV-2所相互作用的人类宿主蛋白之间的新型高概率连接，提示了新的宿主导向治疗候选药物。
• 排名靠前的预测药物-宿主蛋白相互作用为重新利用药物的实验验证提供了强有力的起点。
• 整合三种不同且长期整理的生物网络——药物-蛋白、人类PPI以及SARS-CoV-2-宿主PPI——构建了一个全面且具有生物学意义的预测网络。
• 采用基于度数的节点采样策略，α=2，通过在子图重构过程中优先选择高阶数节点，提升了模型的稳定性和收敛性。