[论文解读] Prediction of potential commercially inhibitors against SARS-CoV-2 by multi-task deep model

Fang Hu, J Jiang+1 more|arXiv (Cornell University)|May 30, 2021

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 14被引用 61

一句话总结

本研究在冠状病毒特异性数据集上对微调的多任务深度学习模型进行应用，以预测对SARS-CoV-2靶蛋白具有高结合亲和力的市售药物。该模型识别出阿巴卡韦、阿米特里汀甲磺酸盐、罗氟司特以及另外八种药物作为潜在抑制剂，并突出显示了其预测的结合位点以供进一步研究。

ABSTRACT

The outbreak of novel coronavirus pneumonia (COVID-19) caused thousands of deaths worldwide, and the number of total infections is still rising. However, the development of effective vaccine for this novel virus would take a few months. Thus it is urgent to identify some potentially effective old drugs that can be used immediately. Fortunately, some compounds that can inhibit coronavirus in vitro have been reported. In this study, the coronavirus-specific dataset was used to fine-tune our pre-trained multi-task deep model. Next we used the re-trained model to select available commercial drugs against targeted proteins of SARS-CoV-2. The results show that abacavir, a powerful nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor used to treat HIV, is predicted to have high binding affinity with several proteins of SARS-CoV-2. Almitrine mesylate and roflumilast which are used for respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease are also predicted to have inhibitory effect. Overall, ten drugs are listed as potential inhibitors and the important sites for these binding by our model are exhibited. We hope these results would be useful in the fight against SARS-CoV-2.

研究动机与目标

• 通过识别具有潜在抑制效应的现有市售药物，加速SARS-CoV-2的药物重定位。
• 应对在疫苗研发进行期间迫切需要立即开展治疗干预的需求。
• 利用深度学习预测已知药物与关键SARS-CoV-2蛋白之间的结合亲和力。
• 优先筛选出预测疗效高的药物，以供体外和体内验证。
• 绘制预测抑制剂的关键结合位点，以指导结构和机制研究。

提出的方法

• 在冠状病毒特异性数据集上对预训练的多任务深度学习模型进行微调，以提高对SARS-CoV-2靶标的预测准确性。
• 训练模型以同时预测小分子与多个SARS-CoV-2蛋白之间的结合亲和力。
• 将微调后的模型应用于市售药物库的筛选，以识别潜在抑制作用。
• 基于预测的结合评分和结构相互作用模式确定候选药物。
• 可视化并报告每个预测药物-蛋白相互作用的关键结合位点，以支持机制分析。
• 使用迁移学习通过利用相关病毒靶标的既有知识来增强模型的泛化能力。

实验结果

研究问题

• RQ1 哪些市售药物对关键SARS-CoV-2蛋白表现出高预测结合亲和力？
• RQ2 在冠状病毒特异性数据上微调后，多任务深度学习模型在识别SARS-CoV-2可重用药物方面的有效性如何？
• RQ3 哪些特定氨基酸残基参与了候选药物与SARS-CoV-2蛋白之间的预测结合相互作用？
• RQ4 是否可以快速优先筛选出具有已知安全性的现有药物，以用于潜在的SARS-CoV-2治疗？
• RQ5 阿巴卡韦、罗氟司特和阿米特里汀甲磺酸盐对SARS-CoV-2靶标的预测抑制效应的结构基础是什么？

主要发现

• 阿巴卡韦（一种HIV核苷类似物逆转录酶抑制剂）被预测对多种SARS-CoV-2蛋白具有高结合亲和力。
• 用于治疗慢性阻塞性肺病的阿米特里汀甲磺酸盐和罗氟司特被预测对SARS-CoV-2靶标具有显著抑制作用。
• 基于高预测结合评分，共识别出十种潜在抑制剂药物。
• 该模型成功突出了每种预测药物-蛋白相互作用的特定结合位点，从而支持结构分析。
• 微调后的多任务深度学习模型在预测SARS-CoV-2药物-靶标相互作用方面表现出改进的性能。
• 研究结果提供了一份优先推荐的临床可用药物清单，可用于针对SARS-CoV-2的快速体外和体内测试。