[论文解读] Prediction of residue-residue contacts from protein families using similarity kernels and least squares regularization

Massimo Andreatta, Santiago Laplagne+2 more|arXiv (Cornell University)|Nov 6, 2013

Protein Structure and Dynamics参考文献 22被引用 8

一句话总结

本文提出了一种快速且准确的方法，利用正则化最小二乘法（RLS）反演多序列比对中的样本协方差矩阵，以预测蛋白质中的残基-残基接触。通过应用固定的正则化参数并计算偏相关系数，该方法有效消除了虚假的传递相关性，其性能与最先进的方法plmDCA相当，同时显著更快，尤其在长蛋白家族中优势明显。

ABSTRACT

One of the most challenging and long-standing problems in computational biology is the prediction of three-dimensional protein structure from amino acid sequence. A promising approach to infer spatial proximity between residues is the study of evolutionary covariance from multiple sequence alignments, especially in light of recent algorithmic improvements and the fast growing size of sequence databases. In this paper, we present a simple, fast and accurate algorithm for the prediction of residue-residue contacts based on regularized least squares. The basic assumption is that spatially proximal residues in a protein coevolve to maintain the physicochemical complementarity of the amino acids involved in the contact. Our regularized inversion of the sample covariance matrix allows the computation of partial correlations between pairs of residues, thereby removing the effect of spurious transitive correlations. The method also accounts for low number of observations by means of a regularization parameter that depends on the effective number of sequences in the alignment. When tested on a set of protein families from Pfam, we found the RLS algorithm to have performance comparable to state-of-the-art methods for contact prediction, while at the same time being faster and conceptually simpler.

研究动机与目标

• 开发一种基于进化协方差的快速且准确的方法，用于从蛋白质家族中预测残基-残基接触。
• 通过正则化矩阵求逆计算偏相关系数，解决共进化信号中虚假传递相关性的问题。
• 在保持高精度的同时降低计算复杂度，尤其适用于长蛋白序列的接触预测。
• 在多样化的Pfam家族上评估该方法的性能，并与最先进的方法如PSICOV和plmDCA进行比较。
• 证明有效序列数（M_eff）超过1000是实现可靠接触预测的必要条件。

提出的方法

• 该方法采用正则化最小二乘法（RLS）通过公式 Θ = (S² + ηId)⁻¹S 反演样本协方差矩阵 S，其中 η 为固定正则化参数。
• 正则化通过依赖多序列比对中的有效序列数（M_eff）来处理样本量不足的问题。
• 通过计算偏相关系数，消除残基对之间间接的、传递的相关性，从而分离出直接的共进化信号。
• 利用伪计数（λ）和序列权重（w(p)）计算氨基酸频率和校正后的协方差矩阵，以处理稀有或未观测到的残基对。
• 该方法采用改进的协方差矩阵构建方式，同时结合伪计数和有效序列计数，以稳定估计结果。
• 该算法计算效率高，可在数秒内完成长蛋白结构域（如257个残基）的接触预测，主要瓶颈在于序列加权，而非矩阵求逆。

实验结果

研究问题

• RQ1 简单的正则化最小二乘法能否实现与最先进的方法（如plmDCA和PSICOV）相当的接触预测精度？
• RQ2 该RLS方法的性能如何随多序列比对中有效序列数（M_eff）的变化而变化？
• RQ3 在长蛋白家族中，RLS方法在速度方面相比现有方法有多大优势？
• RQ4 RLS方法在预测短程、中程和远程残基接触方面的表现如何？
• RQ5 该方法能否通过过滤掉间接的、传递的相关性，可靠地识别出直接的共进化信号？

主要发现

• 在15个Pfam家族的测试集中，RLS算法在top L/5和L/3接触的阳性预测值上均优于PSICOV和plmDCA。
• 在包含至少1000条唯一序列的10个独立随机选取的Pfam家族中，RLS在top L/5和L/3接触的精确度上优于PSICOV，并与plmDCA持平。
• RLS方法相比plmDCA实现了10倍的加速，例如在257个残基的蛋白质（PF00001）上，RLS耗时21.9秒，而plmDCA耗时2429.5秒。
• 在15家族基准集上，最优正则化参数 η′ 约为1000，表明该方法对参数调优具有鲁棒性。
• 性能强烈依赖于 M_eff，可靠预测需要至少1000条非冗余序列，与先前估计的约5L一致。
• 即使在简化序列加权的情况下，该方法仍保持有效性，表明核心RLS求逆过程对对齐预处理的适度变化具有鲁棒性。