[论文解读] Predictive Accuracy of Markers or Risk Scores for Interval Censored Survival Data

Yuan Wu, Xiaofei Wang+3 more|arXiv (Cornell University)|Jun 5, 2018

Statistical Methods and Inference参考文献 9被引用 3

一句话总结

本文提出了一种用于生存分析中区间删失数据的时变受试者工作特征曲线下面积（AUC）的非参数筛法最大似然估计器，通过联合估计标志物和事件时间分布实现。该方法实现了渐近一致性，并通过模拟研究和一项非小细胞肺癌临床试验得到验证，相关开源R包已发布于CRAN。

ABSTRACT

Methods for the evaluation of the predictive accuracy of biomarkers with respect to survival outcomes subject to right censoring have been discussed extensively in the literature. In cancer and other diseases, survival outcomes are commonly subject to interval censoring by design or due to the follow up schema. In this paper, we present an estimator for the area under the time-dependent receiver operating characteristic ROC curve for interval censored data based on a nonparametric sieve maximum likelihood approach. We establish the asymptotic properties of the proposed estimator, and illustrate its finite-sample properties using a simulation study. The application of our method is illustrated using data from a cancer clinical study. An open-source R package to implement the proposed method is available on CRAN.

研究动机与目标

• 为解决在生存结局为区间删失时，缺乏评估生物标志物预测准确性的稳健方法的问题。
• 在区间删失条件下，开发一种用于时变ROC曲线和AUC的非参数、半参数估计器。
• 确保估计器具有一致性和渐近正态性，避免因使用简单插补方法而引入的偏差。
• 提供一种实用的、开源的R实现，以供临床和生物医学研究中应用。

提出的方法

• 采用非参数筛法最大似然估计（MLE）方法，对在区间删失条件下标志物M与事件时间T的联合分布进行建模。
• 在样条函数类中限制联合密度和边缘密度函数，以在正则条件下实现非参数MLE。
• 利用估计的联合分布和边缘分布，推导时变敏感性和特异性的插补估计量。
• 基于估计的敏感性和特异性函数，构建时变ROC曲线和AUC。
• 采用正则条件和渐近理论，建立估计器的一致性和收敛速度。
• 通过在各种区间删失情景下的模拟研究，验证有限样本下的性能表现。

实验结果

研究问题

• RQ1 非参数筛法MLE方法是否能在区间删失生存数据下，对时变AUC提供一致估计？
• RQ2 与简单插补方法（如中点法或右端点法）相比，所提出方法在偏差和方差方面表现如何？
• RQ3 在中等样本量的实际临床情境下，该估计器的有限样本性能如何？
• RQ4 当应用于具有区间删失进展生存结局的真实生物标志物数据时，该方法表现如何？

主要发现

• 在正则条件下，所提出的筛法MLE估计器对时变AUC具有一致性和渐近正态性。
• 模拟结果表明，该估计器保持了低偏差和良好的精确度，优于引入显著偏差的简单插补方法。
• 该方法在无需参数假设的前提下，有效实现了标志物与事件时间分布的联合估计。
• 在CALGB 30801数据中的应用表明，该方法在评估非小细胞肺癌中COX2和pgem1作为无进展生存预测生物标志物方面具有实际应用价值。
• 一个开源R包已在CRAN上发布，支持其在临床和转化研究中的广泛应用。