[论文解读] Projecting Molecules into Synthesizable Chemical Spaces

Shitong Luo, Wenhao Gao+4 more|arXiv (Cornell University)|Jun 7, 2024

Innovative Microfluidic and Catalytic Techniques Innovation被引用 4

一句话总结

该论文提出了一种基于Transformer的框架，通过使用反应路径的后缀表示法，将生成模型产生的不可合成分子投影到可合成的化学空间中。通过编码分子图并将其解码为基于反应的后缀序列，该模型生成了结构相似、实验上可行的类似物，同时保留了关键性质，在命中扩展任务中实现了最高0.68的JNK3评分，Tanimoto相似度达67%。

ABSTRACT

Discovering new drug molecules is a pivotal yet challenging process due to the near-infinitely large chemical space and notorious demands on time and resources. Numerous generative models have recently been introduced to accelerate the drug discovery process, but their progression to experimental validation remains limited, largely due to a lack of consideration for synthetic accessibility in practical settings. In this work, we introduce a novel framework that is capable of generating new chemical structures while ensuring synthetic accessibility. Specifically, we introduce a postfix notation of synthetic pathways to represent molecules in chemical space. Then, we design a transformer-based model to translate molecular graphs into postfix notations of synthesis. We highlight the model's ability to: (a) perform bottom-up synthesis planning more accurately, (b) generate structurally similar, synthesizable analogs for unsynthesizable molecules proposed by generative models with their properties preserved, and (c) explore the local synthesizable chemical space around hit molecules.

研究动机与目标

• 为了解决生成分子设计中的关键问题：模型生成的分子不可合成，限制了实验验证。
• 开发一种方法，确保生成的分子不仅经过性质优化，还能使用可购买的构建单元和已知反应实现合成。
• 通过将不可合成的输出转化为可行的、结构相似的类似物，使生成模型在药物发现中实现实际应用。
• 探索并扩展命中化合物周围的局部化学空间，同时保持期望的生物活性和合成可行性。

提出的方法

• 通过合成路径的后缀表示法表示分子，实现反应序列的线性、可扩展且无歧义的编码。
• 设计一种基于Transformer的编码器-解码器模型，其中编码器处理分子图，解码器生成后缀表示的合成路径。
• 使用可购买的构建单元和专家定义的反应规则，训练模型将分子结构映射为有效、分步的合成路线。
• 利用生成的后缀序列重构出通过已知反应路径可保证合成的分子。
• 将该模型应用于将生成模型输出的不可合成分子投影为可合成的类似物，同时保持结构和功能相似性。
• 在命中扩展任务中验证该方法，使用JNK3抑制的Oracle函数评估合成可行性与生物活性保留程度。

实验结果

研究问题

• RQ1 深度学习模型能否在保留关键分子性质的同时，有效将不可合成分子投影到可合成的化学空间？
• RQ2 模型使用合成路径的后缀表示法进行自下而上的合成规划的准确性如何？
• RQ3 该模型在多大程度上能生成目标导向型生成模型提出的分子的结构相似且可合成的类似物？
• RQ4 该模型能否探索并扩展命中分子周围的局部化学空间，以识别改进的、可行的候选分子？

主要发现

• 该模型成功生成了21个JNK3抑制剂，其评分高于原始命中分子（最高0.68），平均Tanimoto相似度为0.67。
• 在命中扩展中，生成了500个结构多样的类似物，JNK3评分表现优异，展示了对可合成化学空间的广泛覆盖。
• 对于目标导向型生成模型产生的分子，其类似物的平均Morgan指纹相似度为0.43，表明由于原始分子不可合成，导致结构上存在显著差异。
• 尽管存在结构差异，类似物仍保持了显著的性能表现，最大目标评分接近原始不可合成分子的水平。
• 在15个靶点中的14个中，该模型改善了预测的结合亲和力，大多数情况下结合能（单位：kcal/mol）有轻微提升。
• 该方法无需依赖组合优化或虚拟筛选，即可高效探索可合成的化学空间，为药物发现提供了一种可扩展的替代方案。