[论文解读] Proposing a fungal metabolite-Flaviolin as a potential inhibitor of 3CLpro of novel coronavirus SARS-CoV2 using docking and molecular dynamics

Priyashi Rao, Arpit Shukla+2 more|arXiv (Cornell University)|Apr 8, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 30被引用 5

一句话总结

本研究通过体外对接和分子动力学模拟，提出黄酮素（flaviolin）是一种强效的SARS-CoV-2 3CLpro蛋白酶抑制剂。黄酮素在催化位点表现出强烈的结合亲和力和稳定的相互作用，表明其在抗COVID-19病毒药物开发方面具有潜力。

ABSTRACT

Here after performing docking and molecular dynamics of various small molecules derived as a secondary metabolite from fungi, we propose Flaviolin to act as potent inhibitor of 3-chymotrypsin (3C) like protease (3CLpro) of noval corona virus SARS-CoV2 responsible for pandemic condition caused by coronavirus disease 2019 (COVID-19).

研究动机与目标

• 识别具有潜在抑制SARS-CoV-2 3CLpro活性的天然小分子，3CLpro是病毒复制所必需的关键病毒蛋白酶。
• 利用计算方法评估真菌次生代谢物与3CLpro的结合亲和力和稳定性。
• 评估黄酮素作为开发抗SARS-CoV-2治疗药物先导化合物的可行性。
• 通过分子动力学模拟，为黄酮素与3CLpro的相互作用提供结构和能量基础。
• 为早期大流行阶段寻找有效抑制剂的紧迫需求做出贡献。

提出的方法

• 对SARS-CoV-2 3CLpro活性位点进行多样化真菌次生代谢物的分子对接。
• 采用分子动力学（MD）模拟评估黄酮素-3CLpro复合物随时间的稳定性。
• 使用结合自由能计算量化黄酮素与3CLpro相互作用的强度。
• 通过分析均方根偏差（RMSD）和均方根波动（RMSF）评估蛋白质-配体复合物的结构稳定性。
• 评估氢键形成和结合构象的稳定性，以确定3CLpro活性位点中的关键相互作用残基。
• 通过与已知抑制剂及对照化合物的对比分析验证研究结果。

实验结果

研究问题

• RQ1 黄酮素是否对SARS-CoV-2 3CLpro活性位点表现出强结合亲和力？
• RQ2 在生理条件下，黄酮素-3CLpro复合物随时间的稳定性如何？
• RQ3 哪些关键分子相互作用（如氢键、疏水作用）稳定了黄酮素在3CLpro结合口袋中的位置？
• RQ4 黄酮素的结合模式与已知3CLpro抑制剂相比有何异同？
• RQ5 黄酮素与3CLpro的预测结合自由能是多少？是否表明其具有高抑制潜力？

主要发现

• 黄酮素对3CLpro活性位点表现出高结合亲和力，其预测结合自由能与某些参考抑制剂相当或更优。
• 分子动力学模拟显示，黄酮素-3CLpro复合物在整个模拟时间内保持稳定，RMSD值较低。
• 配体与3CLpro活性位点的关键催化残基（如His41和Cys148）维持了稳定的氢键相互作用。
• 在结合区域，黄酮素表现出较低的RMSF值，表明结构扰动小，复合物稳定性高。
• 黄酮素的结合构象在整个模拟过程中保持一致，未观察到显著解离或构象漂移。
• 本研究将黄酮素鉴定为一种有前景的先导化合物，值得进一步通过实验验证其对SARS-CoV-2 3CLpro的抑制作用。