[论文解读] Protein Conformation Generation via Force-Guided SE(3) Diffusion Models

Yan Wang, Lihao Wang+5 more|arXiv (Cornell University)|Mar 21, 2024

Protein Structure and Dynamics被引用 12

一句话总结

ConfDiff 使用 SE(3) 扩散，配合序列条件引导和力引导的中间项，生成多样化且高保真度的蛋白质构象，使其符合 Boltzmann 分布，在快速折叠蛋白和 BPTI 上，超越最先进的基线方法。

ABSTRACT

The conformational landscape of proteins is crucial to understanding their functionality in complex biological processes. Traditional physics-based computational methods, such as molecular dynamics (MD) simulations, suffer from rare event sampling and long equilibration time problems, hindering their applications in general protein systems. Recently, deep generative modeling techniques, especially diffusion models, have been employed to generate novel protein conformations. However, existing score-based diffusion methods cannot properly incorporate important physical prior knowledge to guide the generation process, causing large deviations in the sampled protein conformations from the equilibrium distribution. In this paper, to overcome these limitations, we propose a force-guided SE(3) diffusion model, ConfDiff, for protein conformation generation. By incorporating a force-guided network with a mixture of data-based score models, ConfDiff can generate protein conformations with rich diversity while preserving high fidelity. Experiments on a variety of protein conformation prediction tasks, including 12 fast-folding proteins and the Bovine Pancreatic Trypsin Inhibitor (BPTI), demonstrate that our method surpasses the state-of-the-art method.

研究动机与目标

• 动机：需要在传统分子动力学（MD）和单一结构预测之外高效地对蛋白质构象景观进行采样。
• 开发基于扩散的生成框架，遵循来自 MD 能量的物理先验，以采样低能构象。
• 利用序列条件引导和基于力的中间引导，在构象质量与多样性之间取得平衡。
• 在快速折叠蛋白和 BPTI 上进行评估，以证明改进的保真度和符合 Boltzmann 的采样。

提出的方法

• 将蛋白质骨架表示为每个残基的 SE(3) 框架，并对平移和旋转进行扩散，采用分离的 SE(3) 动力学。
• 训练一个基线无条件分数模型和一个序列条件分数模型，在采样期间通过无分类器引导进行组合。
• 引入能量引导，使用中扩散阶段的中间能量函数 E_t，并通过 CEP 风格的损失训练一个网络来逼近它。
• 开发一个中间力引导网络以逼近中间力 E_t'，并将其注入反向时间采样以偏向较低能量状态。
• 仅在平移分量上推断力引导，采用插值形式 h_ψ(x_t,t) 以稳定训练并满足边界条件。
• 注：训练使用 DSM 损失；能量/力网络与基础分数模型分开训练。

实验结果

研究问题

• RQ1 在 SE(3) 上的力和能量引导扩散是否能够产生既多样又符合 Boltzmann 分布的蛋白质构象？
• RQ2 无分类器序列条件引导如何影响构象多样性与保真度之间的平衡？
• RQ3 与纯数据驱动扩散基线相比，中间能量引导和力引导是否提高了采样质量？
• RQ4 所提出的 ConfDiff 变体在标准蛋白质构象基准上与最先进的扩散模型相比如何？

主要发现

• 使用力引导的 ConfDiff 在基线模型上实现具有竞争力或更优的量化指标，显示能量降低且多样性维持。
• 在快速折叠蛋白上，ConfDiff-Force 与 ConfDiff-Base 相较于 EigenFold 与 Str2Str 变体，获得更低或相当的 JS 距离，以及更高的 Val-CA 准确性。
• 能量引导和力引导都将样本引导向较低能量的构象，提升符合 Boltzmann 的采样。
• 无分类器引导提供了样本质量与多样性之间可调的权衡，使对生成的集合具有更好的控制。
• 在基准测试中（包括 BPTI），力引导方法在结构有效性和与 MD 推导集合的分布相似性方面显示出改进。