[论文解读] Punctuated evolution of influenza virus neuraminidase (A/H1N1) under migration and vaccination pressures

J. C. Phillips|arXiv (Cornell University)|Aug 30, 2012

Influenza Virus Research Studies参考文献 40被引用 7

一句话总结

本研究利用蛋白质自组织临界性（SOC）的亲水性分析，检测在迁移和疫苗接种压力下甲型H1N1流感病毒神经氨酸酶（NA）的间断性分子进化。研究发现，NA中微小的累积性氨基酸变异（通过差异亲水性量表量化）与功能转变相关，且大规模疫苗接种推动了病毒毒力的趋同性长期降低，这一趋势在短期疫苗效力研究中无法察觉。

ABSTRACT

Influenza virus contains two highly variable envelope glycoproteins, hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA). The structure and properties of HA, which is responsible for binding the virus to the cell that is being infected, change significantly when the virus is transmitted from avian or swine species to humans. Here we focus on much smaller human individual evolutionary amino acid mutational changes in NA, which cleaves sialic acid groups and is required for influenza virus replication. We show that very small amino acid changes can be monitored very accurately across many Uniprot and NCBI strains using hydropathicity scales to quantify the roughness of water film packages. Quantitative sequential analysis is most effective with the differential hydropathicity scale based on protein self-organized criticality (SOC). NA exhibits punctuated evolution at the molecular scale, millions of times smaller than the more familiar species scale, and thousands of times smaller than the genomic scale. Our analysis shows that large-scale vaccination programs have been responsible for a very large convergent reduction in influenza severity in the last century, a reduction which is hidden from short-term studies of vaccine effectiveness. Hydropathic analysis is capable of interpreting and even predicting trends of functional changes in mutation prolific viruses.

研究动机与目标

• 探究迁移和疫苗接种压力如何塑造甲型H1N1流感病毒神经氨酸酶（NA）的分子进化。
• 检测NA中微小但具有功能影响的氨基酸变异，这些变异过于细微，无法被传统基因组学方法捕捉，但可能影响病毒适应力。
• 评估大规模疫苗接种是否导致流感毒力的趋同性长期降低，而这一趋势在短期有效性研究中被掩盖。
• 开发一种基于亲水性量表的定量方法，用于追踪和预测易突变病毒的功能变化。

提出的方法

• 基于蛋白质自组织临界性（SOC）的差异亲水性量表，量化NA蛋白周围水膜包覆粗糙度的变化。
• 从Uniprot和NCBI数据库分析多种A/H1N1毒株的氨基酸序列。
• 应用序列化定量分析，在远低于基因组或物种水平的分子尺度上检测间断性进化模式。
• 比较不同时空背景下亲水性趋势，推断选择压力下的功能进化。
• 通过亲水性轮廓的统计分析，识别与疫苗接种和宿主适应相关的趋同与分化模式。
• 将研究结果与已知的病毒进化模式及临床毒力趋势进行验证。

实验结果

研究问题

• RQ1 甲型H1N1流感病毒神经氨酸酶（NA）中微小的氨基酸变异如何随时间影响其功能特性？
• RQ2 迁移和疫苗接种压力在多大程度上驱动NA在分子水平上的趋同性进化趋势？
• RQ3 亲水性分析能否检测到传统基因组或蛋白质组学方法无法察觉的NA中间断性进化？
• RQ4 大规模疫苗接种是否与流感毒力的长期、功能性降低相关，即使短期疫苗效力表现不一致？
• RQ5 差异亲水性量表能否预测像流感病毒这样快速突变的病毒的功能转变？

主要发现

• 甲型H1N1流感病毒神经氨酸酶的间断性进化发生在分子尺度，其规模比物种水平进化小数百万倍，由细微的氨基酸变化驱动。
• 基于蛋白质自组织临界性的差异亲水性量表能有效检测不同病毒株中NA的功能变化。
• 过去一个世纪以来，大规模疫苗接种项目导致流感毒力显著且趋同性地降低，但这一趋势在短期疫苗效力研究中被掩盖。
• 亲水性分析可解释甚至预测易突变病毒（如流感病毒）的功能趋势。
• 本研究发现，NA亲水性特征的微小变化与病毒适应力和致病性的改变相关，尽管其序列差异极小。
• 分析表明，NA的功能进化并非渐进式，而是间断性的，亲水性特征的突然变化表明关键的功能转变。