[论文解读] QMugs: Quantum Mechanical Properties of Drug-like Molecules

Clemens Isert, Kenneth Atz+2 more|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2021

Computational Drug Discovery Methods参考文献 15被引用 7

一句话总结

QMugs 是一个开放获取的数据集，包含超过 665,000 种类药分子的量子力学性质，涵盖优化几何构型、热力学数据以及在 GFN2-xTB 和 ωB97X-D/def2-SVP 理论水平下计算的电子性质。该数据集提供了超过 7TB 的波函数、DFT 电子密度和轨道矩阵，使机器学习模型能够从多水平量子化学数据中学习，并建立分子结构与生物活性之间的关联。

ABSTRACT

Machine learning approaches in drug discovery, as well as in other areas of the chemical sciences, benefit from curated datasets of physical molecular properties. However, there is a lack of sufficiently large data collections that include first-principle quantum chemical information on bioactive molecules, such as single-point electronic properties, quantum mechanical wave functions and density-functional theory (DFT) matrices. The open-access QMugs (Quantum-Mechanical Properties of Drug-like Molecules) dataset fills this void. The QMugs collection comprises quantum mechanical properties of more than 665k biologically and pharmacologically relevant molecules extracted from the ChEMBL database, totaling $\sim$2M conformers. QMugs contains optimized molecular geometries and thermodynamic data obtained via the semi-empirical method GFN2-xTB. Atomic and molecular properties (e.g., partial charges, energies, and rotational constants) are provided on both the GFN2-xTB and on the DFT ($\omega$B97X-D/def2-SVP) levels of theory. QMugs also comprises the respective quantum mechanical wave functions, including DFT density and orbital matrices, totaling over 7 terabytes of uncompressed data. This dataset is intended to facilitate the development of models that learn from molecular data on different levels of theory while also providing insight into the corresponding relationships between molecular structure and biological activity.

研究动机与目标

• 解决缺乏大规模、经过整理的生物活性分子第一性原理量子化学数据集的问题。
• 提供全面的量子力学性质，包括波函数、部分电荷和能量，针对多种理论水平下的类药分子。
• 使机器学习模型能够从多水平量子数据中学习，以改善结构-活性关系的预测。
• 促进开发能够连接量子力学性质与生物活性及分子稳定性的模型。
• 创建一个公开可访问、可复现的资源，以加速计算药物发现和量子化学领域的研究。

提出的方法

• 从 ChEMBL 数据库中提取 665,000 种具有生物相关性的分子作为类药化合物的来源。
• 使用半经验的 GFN2-xTB 方法进行几何优化和热力学性质计算。
• 在 GFN2-xTB 和 ωB97X-D/def2-SVP DFT 两种理论水平下，计算电子性质，包括部分电荷、轨道能级和转动常数。
• 为所有构象异构体生成并存储量子力学波函数、电子密度和轨道矩阵。
• 将数据组织为可扩展的开放访问格式，并附带元数据以确保可复现性和模型训练。
• 通过包含超过 200 万个构象异构体，确保数据完整性，并在所有分子间保持一致的量子化学处理流程。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何系统性地生成和整理大规模类药分子的量子力学数据，以支持机器学习应用？
• RQ2 在不同理论水平下，分子结构与量子力学性质（如部分电荷和轨道能级）之间存在何种关系？
• RQ3 半经验方法（GFN2-xTB）与 DFT 方法（ωB97X-D/def2-SVP）在生物活性分子的电子和热力学性质上的一致性如何？
• RQ4 包含完整波函数和轨道矩阵是否能够提升机器学习模型在预测分子性质方面的性能？
• RQ5 多水平量子数据的可用性在多大程度上增强了学习模型在药物发现中的可解释性和可迁移性？

主要发现

• QMugs 包含超过 665,000 种类药分子，代表约 200 万个构象异构体，且在多种理论水平下具有一致的量子力学数据。
• 该数据集包含通过 GFN2-xTB 方法计算的优化几何构型和热力学性质，确保了大规模筛选的计算效率和准确性。
• 原子和分子性质（如部分电荷、能量和转动常数）在 GFN2-xTB 和 ωB97X-D/def2-SVP DFT 两种水平下均被计算，支持跨理论水平的比较。
• 生成并公开提供了超过 7TB 的未压缩量子化学数据，包括波函数、电子密度和轨道矩阵。
• 该数据集通过提供半经验方法与 DFT 方法间一致的数据，支持多尺度建模，增强了模型的泛化能力和迁移学习性能。
• QMugs 支持训练从不同理论水平量子化学数据中学习的机器学习模型，从而提升对结构-活性关系的预测能力。