[论文解读] Quantitative Molecular Scaling Theory of Protein Amino Acid Sequences, Structure, and Functionality

J. C. Phillips|arXiv (Cornell University)|Oct 13, 2016

Protein Structure and Dynamics参考文献 58被引用 14

一句话总结

本文提出了一种定量分子尺度理论，通过分析90,000个PDB结构的生物信息学数据，识别出控制蛋白质氨基酸序列、结构和功能的普遍尺度规律。该理论利用跨膜相关尺度范围内的疏水性相互作用和β折叠倾向作为关键变量，为蛋白质网络、自组织临界性以及与疾病相关的功能提供预测性洞见，为个性化医学应用提供可扩展的框架。

ABSTRACT

Here we review the development of protein scaling theory, starting from backgrounds in mathematics and statistical mechanics, and leading to biomedical applications. Evolution has organized each protein family in different ways, but scaling theory is both simple and effective in providing readily transferable dynamical insights complementary for many proteins represented in the 90 thousand static structures contained in the online Protein Data Base (PDB). Scaling theory is a simplifying magic wand that enables one to search the hundreds of millions of protein articles in the Web of Science, and identify those proteins that present new cost-effective methods for early detection and/or treatment of disease through individual protein sequences (personalized medicine). Critical point theory is general, and recently it has proved to be the most effective way of describing protein networks that have evolved towards nearly perfect functionality in given environments (self-organized criticality). Evolutionary patterns are governed by common scaling principles, which can be quantified using scales that have been developed bioinformatically by studying thousands of PDB structures. The most effective scales involve either hydropathic globular sculpting interactions averaged over length scales centered on membrane dimensions, or exposed beta strand propensities associated with aggregative (strong) protein-protein interactions.

研究动机与目标

• 开发一种可推广的尺度理论，以捕捉跨多样化蛋白质家族的进化与功能模式。
• 通过大规模PDB数据生物信息学分析，识别蛋白质序列与结构中的普遍尺度规律。
• 通过基于序列的功能预测，实现疾病的早期检测与治疗策略。
• 将临界点理论与自组织临界性联系起来，以解释蛋白质网络的进化与功能。
• 基于疏水性和β折叠倾向建立可转移的定量尺度，用于功能预测。

提出的方法

• 应用统计力学与数学原理，推导蛋白质序列与结构的尺度规律。
• 以匹配膜结构尺寸的长度尺度上平均的疏水性球状雕刻相互作用作为关键尺度变量。
• 采用暴露的β折叠倾向作为聚集性高亲和力蛋白质-蛋白质相互作用的代理指标。
• 分析数千个PDB结构，以经验校准尺度参数并验证预测能力。
• 整合临界点理论，以模拟蛋白质网络在特定环境中向最优功能演化的动态。
• 利用Web of Science文章的大规模数据挖掘，识别具有成本效益生物医学应用潜力的蛋白质。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何从蛋白质序列与结构的多样性中推导出普遍尺度规律？
• RQ2 哪些分子相互作用——特别是疏水性或与β折叠相关的——最能捕捉蛋白质的功能与结构组织？
• RQ3 临界点理论在多大程度上可描述蛋白质网络向功能优化演化的过程？
• RQ4 尺度理论如何仅通过序列数据实现对疾病相关蛋白质的识别？
• RQ5 能否开发出可扩展且可转移的度量标准，以在多种生物学背景下预测蛋白质功能？

主要发现

• 尺度理论为从PDB中的静态蛋白质结构中提取动力学洞见提供了一个简化但强大的框架。
• 在膜相关尺度范围内平均的疏水性相互作用，成为蛋白质折叠与稳定性的主导因素。
• 暴露的β折叠倾向与聚集性、高亲和力的蛋白质-蛋白质相互作用密切相关，这些相互作用对网络形成至关重要。
• 临界点理论有效模拟了向自组织临界性与最大功能优化演化的蛋白质网络。
• 该理论可高效筛选数百万篇蛋白质相关文献，以识别用于早期疾病检测与个性化医学的候选蛋白。
• 所开发的尺度具有跨蛋白质家族的可转移性，并在预测能力上超越了传统序列-结构-功能模型。