[论文解读] Quantitative toxicity prediction using topology based multi-task deep neural networks

Kedi Wu, Guo‐Wei Wei|arXiv (Cornell University)|Dec 9, 2017

Topological and Geometric Data Analysis参考文献 32被引用 14

一句话总结

该论文提出了一种新型的拓扑描述符——元素特异性持久同调（ESPH），用于定量毒性预测，将其与多任务深度神经网络（MT-DNN）及物理描述符相结合。该方法在四个基准毒性数据集上实现了最先进性能，优于现有工具如T.E.S.T.，并因其高描述符覆盖率和低计算成本而展现出强鲁棒性和广泛适用性。

ABSTRACT

The understanding of toxicity is of paramount importance to human health and environmental protection. Quantitative toxicity analysis has become a new standard in the field. This work introduces element specific persistent homology (ESPH), an algebraic topology approach, for quantitative toxicity prediction. ESPH retains crucial chemical information during the topological abstraction of geometric complexity and provides a representation of small molecules that cannot be obtained by any other method. To investigate the representability and predictive power of ESPH for small molecules, ancillary descriptors have also been developed based on physical models. Topological and physical descriptors are paired with advanced machine learning algorithms, such as deep neural network (DNN), random forest (RF) and gradient boosting decision tree (GBDT), to facilitate their applications to quantitative toxicity predictions. A topology based multi-task strategy is proposed to take the advantage of the availability of large data sets while dealing with small data sets. Four benchmark toxicity data sets that involve quantitative measurements are used to validate the proposed approaches. Extensive numerical studies indicate that the proposed topological learning methods are able to outperform the state-of-the-art methods in the literature for quantitative toxicity analysis. Our online server for computing element-specific topological descriptors (ESTDs) is available at http://weilab.math.msu.edu/TopTox/

研究动机与目标

• 解决传统QSAR模型在处理高维化学数据的小型稀疏毒性数据集时的局限性。
• 开发一类新型分子描述符，通过拓扑抽象保留关键的化学与几何信息。
• 将拓扑描述符与先进机器学习模型（特别是多任务深度神经网络）相结合，以提升定量毒性分析中的预测准确性。
• 提供一种可扩展、计算高效且广泛适用的毒性预测方法，避免依赖复杂的物理模型或力场。

提出的方法

• 提出元素特异性持久同调（ESPH），以生成在几何简化过程中保留化学元素特异性信息的拓扑描述符。
• 基于既有的物理模型构建辅助物理描述符，以增强拓扑特征的表征能力。
• 采用多任务深度神经网络（MT-DNN）框架，利用相关毒性终点之间的共享表征，提升小型数据集上的泛化能力。
• 通过平均多个算法的预测结果实施共识建模，以降低偏差并提高鲁棒性，尤其在较大数据集上表现更优。
• 使用四个基准定量毒性数据集——LC50（脂肪头鲤）、LC50-DM（大溞）、IGC50（四膜虫）和LD50（大鼠口服）——进行模型验证。
• 在 http://weilab.math.msu.edu/TopTox/ 部署在线服务器，提供ESTD计算的公共访问，促进该方法在药物和环境安全研究中的广泛应用。

实验结果

研究问题

• RQ1 元素特异性持久同调（ESPH）能否作为小型分子定量毒性预测中强大且可泛化的描述符？
• RQ2 将拓扑描述符与多任务深度学习结合，是否能显著提升预测准确性，尤其是在小型或稀疏数据集上？
• RQ3 将拓扑描述符与物理描述符结合，是否能提升预测性能，相比单独使用任一类型？
• RQ4 在不同大小的毒性数据集上，共识建模与单一模型相比，在鲁棒性和准确性方面表现如何？
• RQ5 所提出方法是否能与T.E.S.T.等成熟工具相比达到最先进性能？

主要发现

• 所提出的基于拓扑的多任务深度神经网络（MT-DNN）模型在所有四个基准毒性数据集上均优于最先进方法，包括T.E.S.T.共识模型。
• 将物理描述符与元素特异性拓扑描述符（ESTDs）结合，显著提升了预测准确性，表明二者具有互补的信息增益。
• MT-DNN模型在所有数据集上均持续优于随机森林和梯度提升决策树等集成方法。
• 共识建模在较大数据集（LC50、IGC50、LD50）上提升了预测准确性，但在最小数据集（LC50-DM）上表现较差，可能由于描述符数量过多导致过拟合。
• ESTD描述符计算高效，在所有分子中几乎实现100%覆盖率，因此在实际应用中极具实用性。