[论文解读] Rapid, concurrent and adaptive extreme scale binding free energy calculation

Jumana Dakka, Kristof Farkas-Pall+7 more|arXiv (Cornell University)|Jan 3, 2018

Protein Structure and Dynamics参考文献 25被引用 4

一句话总结

HTBAC 是一种可扩展、自适应的软件框架，可加速并提高药物发现中极端规模结合自由能计算的准确性。通过根据模拟进度动态分配计算资源，HTBAC 在保持相同精度的前提下，将所需资源减少高达50%，或在固定资源下将精度提高0.5 kcal/mol，该方法基于大规模分子动力学模拟中的 TIES 协议。

ABSTRACT

The efficacy of drug treatments depends on how tightly small molecules bind to their target proteins. The rapid and accurate quantification of the strength of these interactions (as measured by binding affinity) is a grand challenge of computational chemistry, surmounting which could revolutionize drug design and provide the platform for patient-specific medicine. Recent evidence suggests that molecular dynamics (MD) can achieve useful predictive accuracy (< 1 kcal/mol). For this predictive accuracy to impact clinical decision making, binding free energy computational campaigns must provide results rapidly and without loss of accuracy. This demands advances in algorithms, scalable software systems, and efficient utilization of supercomputing resources. We introduce a framework called HTBAC, designed to support accurate and scalable drug binding affinity calculations, while marshaling large simulation campaigns. We show that HTBAC supports the specification and execution of free-energy protocols at scale. This paper makes three main contributions: (1) shows the importance of adaptive execution for ensemble-based free energy protocols to improve binding affinity accuracy; (2) presents and characterizes HTBAC -- a software system that enables the scalable and adaptive execution of binding affinity protocols at scale; and (3) for a widely used free-energy protocol (TIES), shows improvements in the accuracy of simulations for a fixed amount of resource, or reduced resource consumption for a fixed accuracy as a consequence of adaptive execution.

研究动机与目标

• 解决在药物设计中快速且准确计算极端规模蛋白质-配体结合亲和力这一重大挑战。
• 提高结合自由能模拟的预测准确性，尤其针对临床决策支持应用。
• 实现在超级计算资源上大规模自由能模拟活动的可扩展且高效的执行。
• 开发一种支持自适应执行的框架，以优化资源使用而不牺牲准确性。
• 展示自适应协议在降低计算成本的同时保持或提高模拟精度的影响。

提出的方法

• HTBAC 是一种软件框架，旨在协调和管理用于结合自由能计算的大规模分子动力学模拟。
• 它支持基于集合的自由能协议的指定与执行，例如热力学积分增强采样（TIES）方法。
• 通过监控模拟收敛性并重新分配计算资源至表现较差或不确定性较高的区域，实现自适应执行。
• 系统利用运行时反馈，优先处理不确定性较高或收敛较慢的模拟，从而提高整体协议效率。
• HTBAC 具有高度可扩展性，并与超级计算环境集成，以处理极端规模的模拟。
• 它支持运行时的动态负载均衡和资源重新分配，以最大化单位计算成本下的准确性。

实验结果

研究问题

• RQ1 自适应执行是否能在不增加资源消耗的前提下提高基于集合的结合自由能计算的准确性？
• RQ2 在保持结合亲和力预测目标精度 <1 kcal/mol 的前提下，计算资源最多可减少多少？
• RQ3 动态资源分配对使用 TIES 协议的自由能模拟收敛性和可靠性有何影响？
• RQ4 像 HTBAC 这类可扩展的软件框架是否能够实现在极端规模下实用且高通量的结合亲和力计算？
• RQ5 自适应执行如何影响大规模药物发现活动中模拟精度与计算成本之间的权衡？

主要发现

• 自适应执行通过将计算资源集中于不确定性更高的模拟，显著提高了结合亲和力预测的准确性。
• 在固定资源预算下，与非自适应协议相比，自适应执行可将预测精度提高最多0.5 kcal/mol。
• 在固定目标精度 <1 kcal/mol 的前提下，自适应执行可将所需计算资源减少最多50%。
• HTBAC 有效支持在分布式超级计算系统上对大规模自由能协议的指定、执行和监控。
• 通过 HTBAC 自适应执行的 TIES 协议，实现了更高的收敛率和更低的结合自由能估计方差。
• 该框架实现了可扩展且高效的模拟活动，使极端规模的结合自由能计算在实际药物发现流程中成为可能。