[论文解读] Reading tea leaves? Polygenic scores and differences in traits among groups

Graham Coop|arXiv (Cornell University)|Sep 2, 2019

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 41被引用 14

一句话总结

本文批判性地审视了利用多基因风险评分（PGS）推断人类不同人群间性状差异的遗传贡献，指出这种推断受到人群结构、基因-环境交互作用以及SNP之间非因果相关性的复杂影响。文章警告不应假设群体间PGS的差异即意味着表型差异的遗传因果关系，强调环境与文化因素可能掩盖或超越遗传效应。

ABSTRACT

In the past decade, Genome-Wide Association Studies (GWAS) have delivered an increasingly broad view of the genetic basis of human phenotypic variation. One of the major developments from GWAS is polygenic scores, a genetic predictor of an individual's genetic predisposition towards a trait constructed from GWAS. The success of GWAS and polygenic scores seems to suggest that we will soon be able to settle debates about whether phenotypic differences among groups are driven in part by genetics. However, answering these questions is more complicated than it seems at first glance and touches on many old issues about the interpretation of human genetic variation. In this perspective piece, I outline the ways in which issues of causality, stratification, gene-by-environment interactions, and divergence among groups all complicate the interpretation of among-population polygenic score differences.

研究动机与目标

• 挑战群体间多基因风险评分差异意味着表型差异具有遗传因果关系的假设。
• 强调人群结构、基因-环境交互作用以及SNP相关性结构如何使跨人群PGS解释变得复杂。
• 警告不要将PGS差异误解为人类性状变异中遗传决定论的证据。
• 强调即使PGS准确，环境与文化因素仍可能掩盖或超越遗传影响。
• 倡导在跨多样化人群解释PGS时采取更高水平的方法论与概念严谨性。

提出的方法

• 使用英国茶饮习惯的假设性全基因体关联研究（GWAS），说明如何从SNP关联计算多基因风险评分。
• 应用遗传漂变的概念，解释等位基因频率随时间推移在不同人群中自然分化，从而导致PGS分化。
• 分析使用PGS推断群体间性状差异因果关系的局限性，尤其在环境与文化因素与遗传因素相互作用时。
• 研究基因-环境（G×E）交互作用如何扭曲或反转由PGS预期的表型结果。
• 回顾GWAS样本中的分层现象如何导致虚假的PGS关联，这些关联并不代表真实的生物学因果关系。
• 基于现有GWAS与PGS方法学，评估其在跨人群比较中的可靠性，尤其针对复杂性状。

实验结果

研究问题

• RQ1 群体间多基因风险评分的差异是否能可靠地指示表型差异的遗传贡献？
• RQ2 在PGS存在差异的情况下，环境与文化因素在多大程度上可能掩盖或超越遗传影响？
• RQ3 基因-环境交互作用如何使跨人群研究中PGS的解释变得复杂？
• RQ4 为何假设群体内高遗传力即意味着群体间差异具有遗传因果关系是成问题的？
• RQ5 将PGS结果误解为支持人类变异中遗传决定论的风险是什么？

主要发现

• 群体间多基因风险评分的差异并不必然意味着表型差异由遗传驱动，因为环境与文化因素可能抵消或超越遗传倾向。
• 仅靠遗传漂变即可导致不同人群间等位基因频率差异，从而在无自然选择的情况下引起PGS分化。
• 即使是对高度研究的性状（如身高），最初基于PGS的群体差异结论也被证明是由人群结构引起，而非真正的遗传效应。
• 由于G×E交互作用和SNP相关性等混杂因素，多基因风险评分并非群体间差异中相对遗传贡献的有力指标。
• 假设PGS差异反映了表型差异的遗传因果关系通常是错误的，尤其当未考虑环境与文化影响时。
• 在缺乏对因果机制理解的情况下，基于PGS的群体差异推断可能导致误导性结论，尤其在敏感或复杂性状中。