[论文解读] Reduction of Alzheimer's disease beta-amyloid pathology in the absence of gut microbiota

Taoufiq Harach, Nittaya Marungruang+9 more|arXiv (Cornell University)|Sep 8, 2015

Gut microbiota and health被引用 14

一句话总结

本研究表明，无菌阿尔茨海默病（AD）模型小鼠的β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块病理显著低于具有完整肠道菌群的常规饲养AD小鼠。通过无菌和悉生技术，研究人员发现，仅来自AD模型小鼠的肠道菌群可恢复Aβ病理，而来自健康野生型小鼠的菌群则不能，表明肠道菌群在促进AD相关神经退行性变中具有因果作用。

ABSTRACT

Alzheimer's disease is the most common form of dementia in the western world, however there is no cure available for this devastating neurodegenerative disorder. Despite clinical and experimental evidence implicating the intestinal microbiota in a number of brain disorders, its impact on Alzheimer's disease is not known. We generated a germ-free mouse model of Alzheimer's disease and discovered a drastic reduction of cerebral Ab amyloid pathology when compared to control Alzheimer's disease animals with intestinal microbiota. Sequencing bacterial 16S rRNA from fecal samples revealed a remarkable shift in the gut microbiota of conventionally-raised Alzheimer's disease mice as compared to healthy, wild-type mice. Colonization of germ-free Alzheimer mice with harvested microbiota from conventionally-raised Alzheimer mice dramatically increased cerebral Ab pathology. In contrast, colonization with microbiota from control wild-type mice was ineffective in increasing cerebral Ab levels. Our results indicate a microbial involvement in the development of Alzheimer's disease pathology, and suggest that microbiota may contribute to the development of neurodegenerative diseases.

研究动机与目标

• 研究肠道菌群在阿尔茨海默病（AD）病理发展中的作用。
• 确定肠道菌群缺失是否改变AD小鼠模型中Aβ淀粉样蛋白沉积的进展。
• 评估来自AD模型小鼠或野生型小鼠的菌群移植对无菌AD小鼠Aβ病理的影响。
• 鉴定微生物在AD发病机制中对神经炎症和神经退行性变过程的贡献。

提出的方法

• 使用无特定病原体饲养条件生成无菌阿尔茨海默病转基因小鼠。
• 比较无菌AD小鼠与具有完整肠道菌群的常规饲养AD小鼠的脑部Aβ斑块负荷。
• 对AD小鼠和野生型小鼠的粪便样本进行16S rRNA测序，以分析肠道菌群组成。
• 将来自AD模型小鼠或野生型小鼠的肠道菌群移植至无菌AD小鼠中。
• 在菌群定植后，通过组织化学和免疫组织化学方法定量分析脑部Aβ斑块负荷。
• 对各实验组的Aβ病理水平进行统计比较，以评估微生物的影响。

实验结果

研究问题

• RQ1 肠道菌群缺失是否减少阿尔茨海默病小鼠模型中的β-淀粉样蛋白斑块沉积？
• RQ2 阿尔茨海默病小鼠与健康野生型小鼠的肠道菌群组成有何差异？
• RQ3 将AD模型小鼠的肠道菌群移植至无菌AD小鼠是否可恢复Aβ病理？
• RQ4 健康野生型小鼠的肠道菌群是否能在无菌AD小鼠中诱导Aβ病理？
• RQ5 肠道菌群与阿尔茨海默病病理进展之间是否存在因果关系？

主要发现

• 无菌阿尔茨海默病小鼠的脑部β-淀粉样蛋白斑块负荷显著低于常规饲养的AD小鼠。
• 16S rRNA测序显示，常规饲养的AD小鼠肠道菌群组成与健康野生型小鼠相比存在显著差异。
• 将来自常规饲养AD小鼠的肠道菌群移植至无菌AD小鼠后，Aβ斑块病理显著增加。
• 相比之下，将健康野生型小鼠的肠道菌群移植至无菌AD小鼠未能增加Aβ病理。
• AD模型小鼠来源的肠道菌群在无菌条件下既足以恢复Aβ病理，也是恢复病理的必要条件。
• 这些发现表明，特定肠道菌群在促进阿尔茨海默病相关淀粉样蛋白病理中具有因果性致病作用。