[论文解读] Redundancies in Large-scale Protein Interaction Networks

Manoj P. Samanta, Shoudan Liang|arXiv (Cornell University)|Mar 7, 2003

Bioinformatics and Genomic Networks被引用 8

一句话总结

本文提出一种统计方法，通过检测蛋白质对之间共享的相互作用伙伴数量是否显著多于随机预期，来识别大规模蛋白质-蛋白质相互作用网络中具有生物意义的功能关联。该方法在 *S. cerevisiae* 中识别出2,833个高置信度功能关联，使我们能够以高准确度可靠预测81个未注释蛋白的功能，即使在酵母双杂交数据存在较高假阳性率的情况下亦成立。

ABSTRACT

Understanding functional associations among genes discovered in sequencing projects is a key issue in post-genomic biology. However, reliable interpretation of the protein interaction data has been difficult. In this work, we show that if two proteins share significantly larger number of common interaction partners than random, they have close functional associations. Analysis of publicly available data from Saccharomyces cerevisiae reveals more than 2800 reliable functional associations, 29% of which involve at least one unannotated protein. By further analyzing these associations, we derive tentative functions for 81 unannotated proteins with high certainty.

研究动机与目标

• 解决后基因组生物学中解释高通量、噪声较大的蛋白质相互作用数据的挑战。
• 利用共享相互作用伙伴的统计显著性，识别蛋白质之间的可靠功能关联。
• 使用基于网络的推理方法，预测 *Saccharomyces cerevisiae* 中未注释蛋白的功能。
• 开发对假阳性具有鲁棒性、且对蛋白质连接度偏差不敏感的方法。
• 从大规模相互作用网络中揭示功能模块，并发现新型蛋白质复合物。

提出的方法

• 将测量网络中蛋白质对之间的共同相互作用伙伴数量，与具有相同规模和幂律连接性的随机网络中的数量进行比较。
• 使用统计检验计算给定数量共享伙伴由随机机会出现的概率，并据此对所有蛋白质对进行排序。
• 采用10⁻⁸的截断阈值，筛选出随机共现概率极低的蛋白质对，表明其具有强烈的功能关联。
• 通过聚类高显著性蛋白质对构建功能模块，基于功能相关蛋白质形成密集子网络的假设。
• 通过将模块注释与SGD数据库中的已知功能复合物进行比较，验证预测结果。
• 提供一个交互式网络工具，允许用户在不同显著性阈值下探索关联和模块。

实验结果

研究问题

• RQ1 是否可以利用共享相互作用伙伴数量异常多的蛋白质对来推断可靠的生物功能关联？
• RQ2 在酵母双杂交数据存在高假阳性率的情况下，该方法在多大程度上能恢复已知的功能模块？
• RQ3 该方法能否以高置信度预测未注释蛋白的功能？
• RQ4 该方法对随机噪声以及网络结构伪影（如无标度拓扑）的鲁棒性如何？
• RQ5 该方法能否揭示新型、尚未表征的蛋白质复合物或通路？

主要发现

• 该方法在 *S. cerevisiae* 中识别出2,833个高置信度功能关联，涉及852个蛋白质，其中29%的蛋白质对至少包含一个未注释蛋白。
• 即使在数据集中额外增加50%的随机相互作用后，该方法仍能恢复约90%的原始高显著性关联，表明其对假阳性具有强鲁棒性。
• 在2,833个关联中，前100对的95%涉及功能相似的蛋白质，验证了该方法的生物学相关性。
• 从关联中推导出的功能模块显示，163个模块中的149个（约92%）所有成员均被注释为属于同一功能复合物或通路。
• 该方法以高置信度预测了81个未注释蛋白的功能，其中22个预测结果随后被SGD数据库证实。
• 识别出两个新型模块——可能参与肌动蛋白细胞骨架组织和rRNA加工——提示了新的生物复合物，有待实验验证。