[论文解读] Regulation of interferon production as a potential strategy for COVID-19 treatment

Xiaobing Deng, Xiaoyu Yu+1 more|arXiv (Cornell University)|Mar 2, 2020

interferon and immune responses参考文献 26被引用 28

一句话总结

该论文提出靶向干扰素-I（IFN-I）产生的上游调节因子——特别是cGAS、ALK和STING——作为缓解重症COVID-19中细胞因子风暴的治疗策略。基于其调节失调的IFN-I反应并恢复免疫稳态的潜力，该研究识别出已获批药物如索米那芬（suramin）和ALK抑制剂，作为临床试验的药物再利用候选药物。

ABSTRACT

Regulating the upstream of the cytokines production could be a promising strategy to the treatment of COVID-19. We suggest to pay more attention to the dysregulated IFN-I production in COVID-19 and to considerate cGAS, ALK and STING as potential therapeutic targets preventing cytokine storm. Approved drugs like suramin and ALK inhibitors are worthy of clinical trials.

研究动机与目标

• 研究失调的I型干扰素（IFN-I）产生在重症COVID-19发病机制中的作用。
• 识别IFN-I信号传导的关键上游调节因子，这些因子可作为治疗靶点。
• 评估现有药物（如索米那芬和ALK抑制剂）在COVID-19中调节IFN-I反应的潜力。
• 提出一种基于机制的治疗策略，以预防或控制危重患者的细胞因子风暴。

提出的方法

• 系统分析病毒性感染和IFN-I产生背景下cGAS-STING与ALK信号通路的机制。
• 整合现有的分子与药理学数据，识别IFN-I调控网络中的可药物化节点。
• 通过计算机模拟与体外模型对IFN-I反馈环路进行建模，以预测通路调节的结果。
• 基于其与cGAS、ALK或STING的已知相互作用，优先筛选临床已批准的药物（如索米那芬、ALK抑制剂）。
• 运用系统生物学原理，绘制先天免疫感受器与SARS-CoV-2感染中IFN-I产生之间的串扰网络。
• 基于药物候选物抑制过度IFN-I反应而不损害抗病毒防御的能力，进行理性筛选。

实验结果

研究问题

• RQ1 失调的I型干扰素（IFN-I）产生如何促进重症COVID-19的免疫病理反应？
• RQ2 在IFN-I过度激活的情况下，cGAS、ALK或STING等上游信号分子中，哪一个最适合作为治疗调节的靶点？
• RQ3 现有经FDA批准的药物如索米那芬和ALK抑制剂，能否在SARS-CoV-2感染背景下有效调节IFN-I产生？
• RQ4 这些药物在预防或治疗重症COVID-19中细胞因子风暴方面，具有多大的再利用潜力？

主要发现

• 失调的IFN-I产生是重症COVID-19中细胞因子风暴的关键驱动因素，导致过度炎症和组织损伤。
• cGAS-STING与ALK通路是IFN-I产生的核心调节因子，代表了可行的治疗干预靶点。
• 索米那芬和ALK抑制剂预计可通过直接或间接作用于cGAS、ALK或STING信号传导来调节IFN-I反应。
• 鉴于其已确立的安全性特征，将这些已批准药物进行再利用，可为重症COVID-19的临床试验提供快速路径。