[论文解读] Reinforcement Learning-Driven Linker Design via Fast Attention-based Point Cloud Alignment

Rebecca M. Neeser, Mehmet Akdel+2 more|arXiv (Cornell University)|Jun 13, 2023

Protein Degradation and Inhibitors被引用 7

一句话总结

ShapeLinker 提出了一种基于强化学习的全新连接子设计方法，用于 PROTAC 分子，结合自回归 SMILES 生成器与一种新颖、快速的基于注意力机制的点云配准方法，以优化生成的连接子与具有活性的三元复合物构象之间的三维形状相似性。该方法在生成新颖、类药物连接子方面达到当前最优性能，其几何保真度更高，且相比先前方法在理化性质方面有显著改善。

ABSTRACT

Proteolysis-Targeting Chimeras (PROTACs) represent a novel class of small molecules which are designed to act as a bridge between an E3 ligase and a disease-relevant protein, thereby promoting its subsequent degradation. PROTACs are composed of two protein binding "active" domains, linked by a "linker" domain. The design of the linker domain is challenging due to geometric and chemical constraints given by its interactions, and the need to maximize drug-likeness. To tackle these challenges, we introduce ShapeLinker, a method for de novo design of linkers. It performs fragment-linking using reinforcement learning on an autoregressive SMILES generator. The method optimizes for a composite score combining relevant physicochemical properties and a novel, attention-based point cloud alignment score. This new method successfully generates linkers that satisfy both relevant 2D and 3D requirements, and achieves state-of-the-art results in producing novel linkers assuming a target linker conformation. This allows for more rational and efficient PROTAC design and optimization. Code and data are available at https://github.com/aivant/ShapeLinker.

研究动机与目标

• 为解决 PROTAC 连接子理性设计的挑战，该挑战因几何约束及对理想理化性质的需求而变得复杂。
• 通过整合二维化学性质与三维结构约束，实现对连接子的多参数优化。
• 开发一种快速、可微分的三维形状配准方法，以引导连接子生成向目标三元复合物构象靠拢。
• 生成新颖、可合成的连接子，以稳定具有活性的 E3-POI 复合物，同时保持类药物性质。
• 提供一种模块化、可控的框架，用于 PROTAC 药物发现中的先导化合物优化，利用结构先验信息。

提出的方法

• 使用基于 Link-INVENT 的自回归 SMILES 生成器，实现语法正确、顺序生成的连接子。
• 采用强化学习优化复合奖励函数，该函数结合了理化性质（QED、SA、PAINS）与一种新颖的基于注意力机制的点云配准得分。
• 提出一种可微分、快速的基于注意力机制的方法，用于计算生成连接子构象与参考构象在三维空间中的形状相似性。
• 将强化学习策略以从 E3-POI 复合物晶体结构中提取的目标三维构象为条件，以引导形状导向的生成。
• 应用受限嵌入与构象采样以评估三维几何保真度，使用 Chamfer 距离、RMSD 和原子碰撞计数等指标。
• 利用对碎片化类药物分子的预训练先验，以确保生成连接子的化学有效性与多样性。

Figure 1: Schematic overview of ShapeLinker. The surface point clouds of generated molecules are aligned and scored using a trained multi-head attention alignment model.

实验结果

研究问题

• RQ1 强化学习框架能否通过整合二维化学性质与三维结构约束，有效优化连接子设计？
• RQ2 一种新颖的、可微分的基于注意力机制的点云配准方法，能否实现快速且准确的三维形状匹配，以支持连接子生成？
• RQ3 与现有方法相比，该方法生成的连接子是否具有更高的几何保真度，与已知具有活性的三元复合物构象更接近？
• RQ4 该方法能否生成新颖、类药物的连接子，且具有改进的理化性质与更低的合成复杂度？
• RQ5 在多大程度上，引入三维结构先验能提升生成 PROTAC 连接子的质量与新颖性？

主要发现

• 在 6BN7 数据集上，ShapeLinker 实现了 100% 的新颖性与 93.36% 的有效性，优于 Link-INVENT（90.86%）与 DiffLinker（0.06% 有效性）。
• 在 6BOY 数据集上，ShapeLinker 达到最大 Tanimoto 得分 0.93，显著高于 Link-INVENT（0.18）与 DiffLinker（0.00）。
• 在 6BOY 上，ShapeLinker 生成的连接子 QED 为 0.67，SA 得分为 2.75，表明其类药物性质优于 Link-INVENT（QED：0.40，SA：2.83）。
• 在 DiffLinker 的受限嵌入构象上，ShapeLinker 的形状新颖性（SN）得分为 0.81，表明其能有效生成具有相似三维形状但全新化学类型的连接子。
• 在 6BN7 上，ShapeLinker 的 Chamfer 距离为 2.4，形状一致性（SC）得分为 0.61，优于 DiffLinker 在受限嵌入设置下的 SC 得分 0.82 与 CD 1.99。
• 在 6BOY 上，所有方法均未能成功生成 3D 构象，但 ShapeLinker 仍保持高有效性和新颖性，表明其在具有挑战性情况下的鲁棒性。

Figure 2: Multi-head attention model for global point cloud alignment.