[论文解读] REMI: Regression with marginal information and its application in genome-wide association studies

Jian Huang, Yuling Jiao+2 more|arXiv (Cornell University)|May 3, 2018

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 39被引用 4

一句话总结

该论文提出REMI，一种新型的$\mu_{\text{1}}$-惩罚回归方法，仅利用边际汇总统计量和一个小的参考面板即可估计高维系数，其估计误差与使用完整个体水平数据的Lasso方法相当。该方法在原始数据访问受限的高维设置下，建立了理论保证，表明REMI可达到极小最大误差率。

ABSTRACT

In this study, we consider the problem of variable selection and estimation in high-dimensional linear regression models when the complete data are not accessible, but only certain marginal information or summary statistics are available. This problem is motivated from the Genome-wide association studies (GWAS) that have been widely used to identify risk variants underlying complex human traits/diseases. With a large number of completed GWAS, statistical methods using summary statistics become more and more important because of restricted accessibility to individual-level data sets. Theoretically guaranteed methods are highly demanding to advance the statistical inference with a large amount of available marginal information. Here we propose an $\ell_1$ penalized approach, REMI, to estimate high dimensional regression coefficients with marginal information and external reference samples. We establish an upper bound on the error of the REMI estimator, which has the same order as that of the minimax error bound of Lasso with complete individual-level data. In particular, when marginal information is obtained from a large number of samples together with a small number of reference samples, REMI yields good estimation and prediction results, and outperforms the Lasso because the sample size of accessible individual-level data can be limited. Through simulation studies and real data analysis of the NFBC1966 GWAS data set, we demonstrate that REMI can be widely applicable. The developed R package and the codes to reproduce all the results are available at https://github.com/gordonliu810822/REMI

研究动机与目标

• 为解决在缺乏个体水平数据的情况下，高维变量选择与估计的挑战，仅依赖边际汇总统计量。
• 为全基因组关联研究（GWAS）开发一种理论基础坚实的估计方法，利用外部参考面板来估计回归系数。
• 在原始基因型和表型数据访问受限的情况下，实现与使用完整个体水平数据的Lasso方法相当的估计精度。
• 为大规模遗传研究中传统回归方法提供一种可扩展且保护隐私的替代方案。

提出的方法

• REMI仅使用边际统计量（$\mathbf{X}_j^T\mathbf{y}$ 和 $\mathbf{X}_j^T\mathbf{X}_j$，对每个预测变量$j$）以及参考面板$\mathbf{X}_r$，构建一个正则化优化问题，以估计协方差结构。
• 该方法采用$\ell_1$-惩罚估计器，最小化基于边际相关性和估计方差的损失函数，其中参考面板用于近似设计矩阵的协方差。
• 推导了估计误差的上界，当完整数据可用时，该上界与Lasso的极小最大率一致，且在标准高维假设下成立。
• 理论分析依赖于参考面板协方差矩阵的受限特征值条件，以及边际统计量估计误差的概率界。
• 该方法对边际估计中的噪声具有鲁棒性，并在参考面板大小$n_r$相对于预测变量数量$p$较小时保持一致性，前提是$n_r \ll p$。
• 已实现一个R包并公开发布，以支持可重现性及在真实GWAS数据中的应用。

实验结果

研究问题

• RQ1 是否可以在不访问个体水平数据的前提下，仅利用边际汇总统计量和小参考面板，准确估计高维回归系数？
• RQ2 当无法获取个体水平数据时，所提出的方法是否仍能实现与使用完整数据的Lasso相当的估计误差？
• RQ3 在原始数据访问受限的高维渐近设置下，能否为该类方法建立理论保证？
• RQ4 在真实世界GWAS数据中，当参考面板相对于预测变量数量较小时，该方法的实际表现如何？
• RQ5 当边际估计存在噪声或偏差时，该方法能否保持预测精度和变量选择的一致性？

主要发现

• 在标准高维假设下，当完整个体水平数据可用时，REMI的估计误差界与Lasso的极小最大率一致。
• 该方法的误差界呈$\mathcal{O}\left(\sigma_\epsilon \sqrt{\frac{s \log p}{n}} + \sqrt{\frac{s \log p}{n_r}}\right)$形式，其中$s$为稀疏度，$n$为主研究样本量，$n_r$为参考面板大小。
• 理论分析表明，以高概率（$\geq 1 - 3/p^2 - 1/p^3$），估计器满足误差控制所需的条件。
• 模拟研究证实，当仅可获得边际统计量时，REMI的表现优于标准Lasso，尤其在参考面板较小时更为显著。
• 在NFBC1966 GWAS数据集上的真实数据分析表明，与使用完整数据的方法相比，REMI在预测和变量选择方面表现具有竞争力。
• 由于利用参考面板进行协方差估计，该方法在边际统计量来自大规模但存在噪声的汇总数据时，仍能保持鲁棒性和一致性。