[论文解读] Repurpose Open Data to Discover Therapeutics for COVID-19 using Deep Learning

Xiangxiang Zeng, Xiang Song+7 more|arXiv (Cornell University)|May 21, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 42被引用 9

一句话总结

本研究提出 CoV-KGE，一种深度学习框架，将来自 2400 万篇 PubMed 文章的开放生物医学数据整合到知识图谱中，该图谱包含 1500 万个边，涵盖 39 种关系，用于优先筛选可用于治疗 COVID-19 的潜在可重定位药物。利用 AWS 计算资源，该框架识别出 41 种候选药物，包括吲哚美辛、托瑞米芬和硝唑酰胺，其潜在治疗效果得到 SARS-CoV-2 感染细胞的转录组和蛋白质组数据以及正在进行的临床试验的支持。

ABSTRACT

There have been more than 850,000 confirmed cases and over 48,000 deaths from the human coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic, caused by novel severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV-2), in the United States alone. However, there are currently no proven effective medications against COVID-19. Drug repurposing offers a promising way for the development of prevention and treatment strategies for COVID-19. This study reports an integrative, network-based deep learning methodology to identify repurposable drugs for COVID-19 (termed CoV-KGE). Specifically, we built a comprehensive knowledge graph that includes 15 million edges across 39 types of relationships connecting drugs, diseases, genes, pathways, and expressions, from a large scientific corpus of 24 million PubMed publications. Using Amazon AWS computing resources, we identified 41 repurposable drugs (including indomethacin, toremifene and niclosamide) whose therapeutic association with COVID-19 were validated by transcriptomic and proteomic data in SARS-CoV-2 infected human cells and data from ongoing clinical trials. While this study, by no means recommends specific drugs, it demonstrates a powerful deep learning methodology to prioritize existing drugs for further investigation, which holds the potential of accelerating therapeutic development for COVID-19.

研究动机与目标

• 应对早期大流行期间缺乏有效治疗方法的紧迫需求。
• 通过计算方法加速现有药物的重新定位，克服传统药物研发的局限性。
• 开发一种可扩展的、整合性的深度学习框架，利用开放生物医学数据优先筛选针对 SARS-CoV-2 的药物候选物。
• 建立一个整合多种生物实体（药物、基因、疾病、通路）的知识图谱，以建模复杂的生物关系。
• 通过多组学数据和临床试验证据验证预测的药物候选物，以增强其转化相关性。

提出的方法

• 从 2400 万篇 PubMed 文献中构建全面的知识图谱，整合药物、疾病、基因、通路和基因表达数据之间的 39 种关系类型。
• 采用图嵌入方法学习生物实体的低维表示，以捕捉异构数据类型之间的复杂关联。
• 利用 Amazon AWS 计算基础设施，扩展大规模、多模态生物数据上深度学习模型的训练和推理。
• 基于从学习到的嵌入中获得的相似性得分，根据预测的与 SARS-CoV-2 的治疗关联性对候选药物进行优先排序。
• 通过与 SARS-CoV-2 感染的人源细胞的转录组和蛋白质组数据交叉比对，验证预测结果。
• 通过与正在进行的临床试验数据交叉验证前几名候选药物，以评估其在现实世界中的相关性与生物学合理性。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于整合的多组学数据，哪些现有药物在计算上显示出对 SARS-CoV-2 的强治疗潜力？
• RQ2 基于知识图谱的深度学习方法在识别针对 COVID-19 等新兴传染病的可重定位药物方面有多高效？
• RQ3 预测的药物候选物在多大程度上与 SARS-CoV-2 感染细胞的实验性转录组和蛋白质组数据一致？
• RQ4 临床试验数据在多大程度上支持通过计算整合识别出的候选药物的治疗相关性？
• RQ5 CoV-KGE 框架在未来的疫情中，对于快速药物重定位的可扩展性和通用性如何？

主要发现

• CoV-KGE 框架识别出 41 种具有强计算支持的、可用于治疗 SARS-CoV-2 的可重定位药物。
• 在前几名候选药物中，吲哚美辛、托瑞米芬和硝唑酰胺表现出与 SARS-CoV-2 相关生物通路的一致预测关联。
• SARS-CoV-2 感染的人源细胞的转录组和蛋白质组数据为排名靠前药物的预测效应提供了实验验证。
• 临床试验数据支持了多个候选药物的治疗相关性，包括已处于抗病毒作用研究中的硝唑酰胺。
• 基于知识图谱的方法表现出高度的可扩展性和计算效率，实现了对上百万条生物关系的快速筛选。
• 本研究建立了一个可重复的药物重定位流程，整合了开放数据、深度学习和多组学验证。