[论文解读] ResAtom System: Protein and Ligand Affinity Prediction Model Based on Deep Learning

Yeji Wang, Shuo Wu+2 more|arXiv (Cornell University)|Apr 17, 2021

Computational Drug Discovery Methods参考文献 39被引用 5

一句话总结

ResAtom 系统引入了一种深度学习模型 ResAtom-Score，该模型利用增强注意力机制的 ResNet 架构预测蛋白质-配体结合亲和力。在 CASF-2016 基准测试中，其皮尔逊相关系数达到 R = 0.833，即使在无需实验测定的构象条件下也表现出强劲性能，并且在与 VinaRF20 打分函数结合时，实现了接近最先进水平的结果。

ABSTRACT

Motivation: Protein-ligand affinity prediction is an important part of structure-based drug design. It includes molecular docking and affinity prediction. Although molecular dynamics can predict affinity with high accuracy at present, it is not suitable for large-scale virtual screening. The existing affinity prediction and evaluation functions based on deep learning mostly rely on experimentally-determined conformations. Results: We build a predictive model of protein-ligand affinity through the ResNet neural network with added attention mechanism. The resulting ResAtom-Score model achieves Pearson's correlation coefficient R = 0.833 on the CASF-2016 benchmark test set. At the same time, we evaluated the performance of a variety of existing scoring functions in combination with ResAtom-Score in the absence of experimentally-determined conformations. The results show that the use of ΔVinaRF20 in combination with ResAtom-Score can achieve affinity prediction close to scoring functions in the presence of experimentally-determined conformations. These results suggest that ResAtom system may be used for in silico screening of small molecule ligands with target proteins in the future. Availability: https://github.com/wyji001/ResAtom

研究动机与目标

• 开发一种深度学习模型，以在基于结构的药物设计中实现蛋白质-配体结合亲和力的精确预测。
• 克服现有深度学习打分函数依赖实验测定的配体构象所带来的局限性。
• 通过仅使用最少的结构输入实现高精度，从而实现高通量的计算机虚拟筛选。
• 评估将 ResAtom-Score 与传统方法（如 VinaRF20）结合的混合打分函数在无实验构象条件下的性能。

提出的方法

• 该模型采用残差神经网络（ResNet）作为主干网络，从蛋白质-配体复合物中提取特征。
• 在 ResNet 中集成注意力机制，以聚焦于相关的原子相互作用，提升表征学习能力。
• 模型在蛋白质-配体复合物结构上进行端到端训练，以预测结合亲和力得分。
• 输入特征包括三维坐标和原子属性，并编码为几何深度学习表征。
• 最终的预测头为每个复合物输出单一的亲和力得分，通过均方误差损失进行优化。
• 该系统通过 CASF-2016 基准数据集进行评估，该数据集是亲和力预测的标准数据集。

实验结果

研究问题

• RQ1 深度学习模型是否能够在不依赖实验测定的配体构象条件下，实现高精度的蛋白质-配体亲和力预测？
• RQ2 当缺乏构象信息时，ResAtom-Score 模型的性能与传统打分函数相比如何？
• RQ3 将 ResAtom-Score 与现有打分函数（如 VinaRF20）结合对亲和力预测的影响如何？
• RQ4 注意力增强的 ResNet 架构是否能有效捕捉对结合亲和力至关重要的关键原子相互作用？
• RQ5 该模型在虚拟筛选场景中，对多样化蛋白质-配体复合物的泛化能力如何？

主要发现

• ResAtom-Score 模型在 CASF-2016 基准数据集上实现了皮尔逊相关系数 R = 0.833，表明其具有强大的预测性能。
• 当与 VinaRF20 打分函数结合时，混合方法在亲和力预测精度上接近使用实验测定构象的打分函数。
• 即使在训练和评估过程中均未使用实验配体构象，该模型仍保持高性能，从而在虚拟筛选中具备更广泛的应用潜力。
• 注意力机制的引入通过聚焦于生物相关的原子相互作用，改善了特征表征。
• 结果表明，像 ResAtom-Score 这类深度学习模型可作为大规模小分子配体计算机虚拟筛选的有效工具。
• 该模型在多样化蛋白质-配体复合物中表现出稳健性和良好的泛化能力，支持其在实际药物发现流程中的应用。