[论文解读] Restoring information in aged gene regulatory networks by single knock-ins

Ryan LeFebre, Fabrisia Ambrosio+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 7, 2026

Gene Regulatory Network Analysis被引用 0

一句话总结

该论文建立一个信息理论框架，预测外源性表达单个基因（敲入）如何在老化的基因调控网络中恢复信息传输，发现最多约10%的恢复并识别出表现最佳的恢复基因。

ABSTRACT

A hallmark of aging is loss of information in gene regulatory networks. These networks are tightly connected, raising the question of whether information could be restored by perturbing single genes. We develop a simple theoretical framework for information transmission in gene regulatory networks that describes the information gained or lost when a gene is "knocked in" (exogenously expressed). Applying the framework to gene expression data from muscle cells in young and old mice, we find that single knock-ins can restore network information by up to 10%. Our work advances the study of information flow in networks and identifies potential gene targets for rejuvenation.

研究动机与目标

• 使用公开的小鼠数据量化 aging 如何降低基因调控网络中的信息传输。
• 开发一个最小化的二进制调控模型，在不拟合的情况下从数据中推断调控速率。
• 预测单基因敲入如何影响网络内 TF–TG 对的信息传输。
• 确定哪些基因在敲入后能最有效地在整个网络中恢复信息。

提出的方法

• 对单细胞基因表达数据进行二值化，计算 TF–TG 对的联合分布 p_ij（p00、p10、p01、p11）。
• 从 p_ij 计算互信息 I，以量化 TF 与 TG 之间的信息传输（Eq. 1）。
• 拟合一个简单的两基因二进制调控主方程，具有 TF 与 TG 的状态，并推导稳态概率（a、b、c、d）。
• 将稳态关系反转，从观测的 p_ij 直接表达调控速率（alpha、beta、gamma）（Eqs. 12–14）。
• 通过简单的加性位移对相应速率进行敲入（TF 的 alpha；TG 的 beta 和 gamma），实现敲入（Eqs. 15–16）。
• 通过递归更新相连对并在随机选择上取平均来处理反馈和多输入调控，将敲入效应传播到网络中（Sec. II.5）。

实验结果

研究问题

• RQ1 aging 相关的基因调控网络信息丧失是否可被单基因扰动（敲入）所缓解？
• RQ2 敲入如何影响直接和间接调控连接中信息传输？
• RQ3 哪些基因在敲入时能在老化肌肉细胞调控网络中最大程度地恢复信息流？
• RQ4 当扰动通过更长的网络距离传播时，信息的恢复是否持续存在或放大？

主要发现

• 单基因敲入对每个受影响的 TF–TG 对 可以恢复约10% 左右的信息损失。
• 距离为1（直接影响）的情况下，最优敲入的 on-概率大约在 40% 或以下。
• 当效应传播到所有网络距离时，许多基因为 on-概率接近 100% 时达到最大恢复。
• 表现最佳的基因包括 Ppara、Phox2b、Esrra、Med23 和 Ppargc1b，其中若干与线粒体功能相关。
• 总体而言，即使传播后，整个网络的平均恢复仍约为 10%。
• 模型预测多基因敲入可能实现信息恢复的叠加效应，但重叠较少。