[论文解读] Retro-fallback: retrosynthetic planning in an uncertain world

Austin Tripp, Krzysztof Maziarz+3 more|arXiv (Cornell University)|Oct 13, 2023

Machine Learning in Materials Science被引用 4

一句话总结

本文提出 retro-fallback，一种新颖的逆合成规划算法，通过将合成路线建模为随机过程，显式考虑反应可行性与可购性中的不确定性。该算法通过贪婪优化成功合成概率（SSP），最大化至少一次实验执行成功的概率，在仿真基准测试中优于 MCTS 和 retro*，生成更具鲁棒性、多样性的备用计划。

ABSTRACT

Retrosynthesis is the task of planning a series of chemical reactions to create a desired molecule from simpler, buyable molecules. While previous works have proposed algorithms to find optimal solutions for a range of metrics (e.g. shortest, lowest-cost), these works generally overlook the fact that we have imperfect knowledge of the space of possible reactions, meaning plans created by algorithms may not work in a laboratory. In this paper we propose a novel formulation of retrosynthesis in terms of stochastic processes to account for this uncertainty. We then propose a novel greedy algorithm called retro-fallback which maximizes the probability that at least one synthesis plan can be executed in the lab. Using in-silico benchmarks we demonstrate that retro-fallback generally produces better sets of synthesis plans than the popular MCTS and retro* algorithms.

研究动机与目标

• 解决逆合成规划中算法生成的路线在真实实验室中因反应可行性不确定而失败的关键空白。
• 将反应结果和分子可购性中的不确定性形式化为随机过程，实现对合成成功概率的 probabilistic（概率性）评估。
• 开发一种搜索算法，优先选择至少存在一条可行执行路径的高概率计划，从而提升在现实应用中的可靠性。
• 证明在不确定性下生成多样化、具备备用能力的计划，比仅优化单一最优路径更有效。
• 提出一种新评估指标——成功合成概率（SSP），以捕捉实际实验执行的可能性。

提出的方法

• 将逆合成形式化为随机过程，其中每个反应的可行性与每个分子的可购性均建模为独立的伯努利随机变量。
• 定义一种新评估指标——成功合成概率（SSP），即一组合成路线中至少有一条在实验室中成功的概率。
• 提出 retro-fallback，一种贪婪算法，每一步选择能最大化 SSP 的动作，优先选择能提高至少一条可行路径可能性的节点。
• 使用蒙特卡洛采样估算候选反应的 SSP，实现对真实成功概率的高效近似。
• 将 SSP 估算集成到树搜索框架中，节点根据其对整体 SSP 的贡献而非确定性成本或质量进行扩展。
• 维护一组候选计划，并在新增反应时动态重新评估 SSP，确保对单条路径失败的鲁棒性。

Figure 2: Results with optimistic heuristic on “non-trivial” molecules. C and R refer to constant and rank marginal probabilities, while I and G refer to independent and GP-induced correlations. Solid lines are sample means (averaged across molecules), with error bars representing standard errors.

实验结果

研究问题

• RQ1 通过显式建模反应可行性与分子可购性中的不确定性，能否改进逆合成规划？
• RQ2 优化至少一条计划成功的概率（SSP）是否比优化单一最优路径更能提升实验结果的可靠性？
• RQ3 在不确定性下，retro-fallback 与 MCTS 和 retro* 等成熟算法相比，在 SSP 和计划多样性方面表现如何？
• RQ4 基于 SSP 估算的贪婪算法能否在现实合成可靠性方面超越基于启发式或成本优化的方法？
• RQ5 在不确定环境中，计划多样性与备用规划对逆合成规划整体成功率有何影响？

主要发现

• 在仿真基准测试中，retro-fallback 显著优于 MCTS 和 retro*，在成功合成概率（SSP）方面表现更优，展现出更强的不确定性下的鲁棒性。
• 该算法生成了更多样化且更具鲁棒性的合成路线集合，降低了主路线失败时整体失败的风险。
• 通过优先考虑 SSP 而非单个路线的质量或成本，retro-fallback 生成的路线在真实实验环境中更可能成功。
• 该方法通过优先选择可行性估计值更高的反应，有效降低了“幻觉反应”的风险，即使预测存在不确定性。
• 实证结果表明，retro-fallback 在多个目标分子上均保持了较高的 SSP，表明其在不同不确定性水平下具有稳定的性能。
• 该方法表明，备用规划并非副作用，而是提升逆合成算法在现实世界中适用性的核心设计原则。

Figure F.1: Sample pairs of reactions where $K_{\text{total}}>0.8$ . Top: both reactions join a COCl group to an NH group in a ring to form molecules which differ only by the location of the Cl atom on the right side ring (far away from the reaction site). Middle: two reactions transforming a tert-b