[论文解读] RetroBridge: Modeling Retrosynthesis with Markov Bridges

Ilia Igashov, Arne Schneuing+3 more|arXiv (Cornell University)|Aug 30, 2023

Machine Learning in Materials Science被引用 4

一句话总结

RetroBridge 提出了一种新颖的马尔可夫桥模型，将单步逆合成问题建模为在难以处理的产物与反应物分子分布之间进行概率分布学习的问题。通过在已知产物和反应物分子处固定随机轨迹，该方法在 USPTO-50k 基准测试中实现了最先进性能，其在准确率和不确定性估计方面均优于基于扩散的模型（如 DiGress）。

ABSTRACT

Retrosynthesis planning is a fundamental challenge in chemistry which aims at designing reaction pathways from commercially available starting materials to a target molecule. Each step in multi-step retrosynthesis planning requires accurate prediction of possible precursor molecules given the target molecule and confidence estimates to guide heuristic search algorithms. We model single-step retrosynthesis planning as a distribution learning problem in a discrete state space. First, we introduce the Markov Bridge Model, a generative framework aimed to approximate the dependency between two intractable discrete distributions accessible via a finite sample of coupled data points. Our framework is based on the concept of a Markov bridge, a Markov process pinned at its endpoints. Unlike diffusion-based methods, our Markov Bridge Model does not need a tractable noise distribution as a sampling proxy and directly operates on the input product molecules as samples from the intractable prior distribution. We then address the retrosynthesis planning problem with our novel framework and introduce RetroBridge, a template-free retrosynthesis modeling approach that achieves state-of-the-art results on standard evaluation benchmarks.

研究动机与目标

• 通过建模产物与反应物分子分布之间的概率依赖关系，解决单步逆合成规划的挑战。
• 克服基于扩散的生成模型在处理两个难以处理的离散分布之间的映射时天然不适用的问题。
• 开发一种无需模板的方法，实现多样化、具备不确定性感知能力的逆合成路径生成，以支持药物发现。
• 通过置信度评分和轨迹建模，提升逆合成预测的可靠性与可解释性。
• 证明马尔可夫桥框架在离散、与化学相关的生成任务中，相较于现有基于扩散的方法具有优越性。

提出的方法

• 提出马尔可夫桥模型作为生成框架，利用有限的耦合数据点学习两个难以处理的离散分布之间的条件分布。
• 将逆合成建模为一个随机过程，该过程以给定产物分子为起点，以反应物分子为终点，过程定义在分子图状态之上。
• 采用条件得分方法估计采样反应物分子的可能性，通过置信度分数实现不确定性量化。
• 利用模型的概率特性，基于学习到的马尔可夫桥过程下各反应物候选的似然性对它们进行评分。
• 使用对比学习（RetroBridge-CE）和变分下界（RetroBridge-VLB）目标函数进行训练，以提升生成质量与不确定性校准。
• 在每个采样步骤中引入输入产物作为上下文，以引导轨迹同时保持结构保真度。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于马尔可夫桥的生成模型能否有效学习逆合成中两个难以处理的离散分布之间的依赖关系？
• RQ2 在逆合成预测的准确率与不确定性估计方面，马尔可夫桥框架相较于基于扩散的模型表现如何？
• RQ3 与现有无模板模型相比，该方法在零样本和少样本泛化方面提升了多少？
• RQ4 该模型能否在保持高置信度的前提下，生成多样化且化学上合理的逆合成路径？
• RQ5 在每个采样步骤中引入上下文（产物分子）是否能提升生成反应物的质量与可靠性？

主要发现

• 在使用上下文的情况下，RetroBridge 在 USPTO-50k 验证集上达到 50.74% 的 top-1 准确率，超过最先进模型 DiGress 的 47.32%。
• 在相同设置下，RetroBridge 在 top-50 准确率上达到 80.58%，优于 DiGress 的 80.88%，表明其在所有 top-k 指标上均表现强劲。
• 即使不使用上下文，RetroBridge-CE 仍达到 48.71% 的 top-1 准确率，表明其具有强大的结构保留能力，且对外部条件依赖极小。
• 该模型展现出可靠的不确定性量化能力：正确反应物的置信度分数显著高于错误反应物，例如在某例中差距达 0.66 vs. 0.12。
• 使用上下文的 RetroBridge-VLB 达到 86.31% 的 top-50 准确率，表明其在生成多样化且正确的反应物候选方面表现优异。
• 定性分析显示，RetroBridge 在随机选取的三个测试案例中，100% 成功恢复了正确反应物，且在最高预测中表现出高置信度。