[论文解读] RetroGNN: Approximating Retrosynthesis by Graph Neural Networks for De Novo Drug Design

Chenghao Liu, Maksym Korablyov+4 more|arXiv (Cornell University)|Nov 25, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 27被引用 15

一句话总结

RetroGNN 提出了一种图神经网络（GNN），用于近似逆合成规划，通过过滤合成难度高的分子，实现更快、更高效的从头药物设计。该模型经过训练，可模仿逆合成软件的行为，在识别出类似抗生素的分子时，其合成可及性优于对 ZINC 数据库进行全面枚举，同时实现了 10^5 倍的速度提升。

ABSTRACT

De novo molecule generation often results in chemically unfeasible molecules. A natural idea to mitigate this problem is to bias the search process towards more easily synthesizable molecules using a proxy for synthetic accessibility. However, using currently available proxies still results in highly unrealistic compounds. We investigate the feasibility of training deep graph neural networks to approximate the outputs of a retrosynthesis planning software, and their use to bias the search process. We evaluate our method on a benchmark involving searching for drug-like molecules with antibiotic properties. Compared to enumerating over five million existing molecules from the ZINC database, our approach finds molecules predicted to be more likely to be antibiotics while maintaining good drug-like properties and being easily synthesizable. Importantly, our deep neural network can successfully filter out hard to synthesize molecules while achieving a $10^5$ times speed-up over using the retrosynthesis planning software.

研究动机与目标

• 为解决从头药物设计中生成化学上不可行分子的问题，引入一种合成可及性的代理指标。
• 通过利用逆合成规划作为监督信号，提升生成分子的可行性。
• 开发一种深度学习模型，近似复杂逆合成软件的输出，以实现可扩展的分子生成。
• 在确保合成可行性的同时，实现对具有所需性质（如抗生素活性）的药物样分子的高效搜索。
• 通过用快速、学习得到的代理模型替代计算成本高昂的逆合成工具，减少在生成过程中对这些工具的依赖。

提出的方法

• 训练图神经网络（GNN）以预测分子的逆合成转化，即生成其潜在前体。
• 该模型采用消息传递架构来编码分子图，并预测用于逆合成断键的反应模板。
• 训练数据通过将逆合成规划软件应用于一组分子生成，形成目标分子与其前体的输入-输出对。
• 通过可微分损失函数，微调 GNN 以最小化预测与实际逆合成路径之间的差异。
• 在生成过程中，使用该模型对候选分子进行过滤，拒绝那些预测为合成困难的分子。
• 该方法与从头生成流程集成，使搜索过程偏向于具有高合成可及性和期望药物样性质的分子。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否有效训练深度图神经网络，以近似逆合成规划软件的输出？
• RQ2 此类代理模型是否能显著加速从头药物设计中合成可行分子的生成？
• RQ3 将 GNN 用作过滤器后，与现有数据库的基线枚举相比，是否能提升生成分子的合成可及性？
• RQ4 在提升合成可行性的同时，该模型在多大程度上保持了药物样性质？
• RQ5 该模型能否泛化以发现现有数据库中不存在的新型抗生素样分子？

主要发现

• 与使用原始逆合成规划软件相比，RetroGNN 在分子生成过程中实现了 10^5 倍的速度提升。
• 该模型成功过滤掉预测为难以合成的分子，提升了生成化合物的合成可及性。
• 与在五百万个分子的 ZINC 数据库中枚举相比，RetroGNN 识别出更可能具有抗生素性质的分子。
• 生成的分子在保持良好药物样性质（如适当的分子量和 logP）的同时，具有更高的合成可行性。
• 基于 GNN 的近似方法保留了与原始逆合成软件的高度保真度，实现了可靠过滤，且未显著损失化学相关性。
• 该方法实现了对化学空间的高效探索，强烈偏向于可合成的、药物样分子，其在速度和质量上均优于暴力枚举。