[论文解读] SafeDrug: Dual Molecular Graph Encoders for Recommending Effective and Safe Drug Combinations

Chaoqi Yang, Cao Xiao+3 more|arXiv (Cornell University)|May 5, 2021

Computational Drug Discovery Methods被引用 5

一句话总结

SafeDrug 提出了一种双分子图编码器模型，通过利用药物分子结构并显式控制药物-药物相互作用（DDI），实现更安全、更有效的药物联用推荐。通过结合全局消息传递机制与局部二部子结构编码器，并采用受PID启发的可控损失函数，SafeDrug在基线模型基础上将DDI降低19.43%，Jaccard相似度提升2.88%，同时训练时间减少14%，推理速度提升2倍。

ABSTRACT

Medication recommendation is an essential task of AI for healthcare. Existing works focused on recommending drug combinations for patients with complex health conditions solely based on their electronic health records. Thus, they have the following limitations: (1) some important data such as drug molecule structures have not been utilized in the recommendation process. (2) drug-drug interactions (DDI) are modeled implicitly, which can lead to sub-optimal results. To address these limitations, we propose a DDI-controllable drug recommendation model named SafeDrug to leverage drugs' molecule structures and model DDIs explicitly. SafeDrug is equipped with a global message passing neural network (MPNN) module and a local bipartite learning module to fully encode the connectivity and functionality of drug molecules. SafeDrug also has a controllable loss function to control DDI levels in the recommended drug combinations effectively. On a benchmark dataset, our SafeDrug is relatively shown to reduce DDI by 19.43% and improves 2.88% on Jaccard similarity between recommended and actually prescribed drug combinations over previous approaches. Moreover, SafeDrug also requires much fewer parameters than previous deep learning-based approaches, leading to faster training by about 14% and around 2x speed-up in inference.

研究动机与目标

• 解决现有药物推荐模型忽略分子结构且隐式建模药物-药物相互作用（DDI）的局限性。
• 通过双图神经网络显式编码分子连接性与功能基团结构，提升推荐准确率与安全性。
• 通过受PID控制启发的自适应损失函数，实现推荐中DDI水平的可控调节。
• 相比基于深度学习的基线模型，降低模型复杂度，加速训练与推理过程。

提出的方法

• 采用全局消息传递神经网络（MPNN）对分子进行多跳连接编码，捕捉药理特性。
• 利用局部二部编码器将分子分割为子结构，通过掩码神经网络学习功能基团表征。
• 通过逐元素相加方式融合全局与局部嵌入，生成全面的药物表征。
• 设计基于PID启发的自适应机制的DDI可控损失函数，当DDI率超过目标阈值时，强化负向DDI信号的损失权重。
• 采用混合损失函数联合训练，结合监督预测损失与无监督DDI约束损失，动态平衡推荐准确率与安全性。
• 允许医生设定目标DDI率（γ），以在临床部署中控制推荐准确率与安全性的权衡。

实验结果

研究问题

• RQ1 通过可控损失函数显式建模药物-药物相互作用（DDI），能否提升药物联用推荐的安全性？
• RQ2 在推荐中同时引入分子图结构（包括全局连接性与局部子结构模式）在多大程度上能提升药物推荐性能？
• RQ3 与独热编码或嵌入编码相比，双编码器架构在药物分子表征方面能多大程度上提升表达能力？
• RQ4 所提出的受PID启发的损失函数能否在不同安全阈值下有效平衡模型准确率与DDI控制？
• RQ5 与现有基于深度学习的药物推荐模型相比，SafeDrug在效率与可扩展性方面表现如何？

主要发现

• SafeDrug在MIMIC-III基准数据集上相比最佳基线模型，将药物-药物相互作用（DDI）率降低19.43%。
• 与以往方法相比，SafeDrug将推荐组合与实际组合之间的Jaccard相似度提升2.88%。
• 相比最高效的基线模型，SafeDrug实现14.39%的训练时间减少与44.21%的推理速度提升。
• 当以目标DDI率γ = 0.08进行训练时，SafeDrug最终实现的DDI率为0.0722，与目标值高度吻合，证明了控制能力的有效性。
• 即使在极低DDI阈值下，模型仍保持高准确率，当γ = 0.08时F1-score达0.6794，PRAUC为0.7691。
• 消融实验表明，全局MPNN与局部二部编码器均对性能有显著贡献，完整版SafeDrug模型优于仅使用单一编码器类型的变体。