[论文解读] Sample Size Calculation for Active-Arm Trial with Counterfactual Incidence Based on Recency Assay

Fei Gao, David V. Glidden+2 more|arXiv (Cornell University)|Nov 2, 2020

HIV/AIDS Research and Interventions参考文献 12被引用 10

一句话总结

本文提出了一种针对HIV暴露前预防（PrEP）的新型单臂主动控制试验设计，通过在PrEP-naive参与者队列中使用近期感染检测方法估算反事实安慰剂感染率。该方法利用HIV感染持续时间的实验室标志物，使无需同期随机对照组的非劣效性试验能够进行样本量和检验效能计算，为大规模主动控制试验因PrEP疗效过高而不可行时提供了一种切实可行的替代方案。

ABSTRACT

The past decade has seen tremendous progress in the development of biomedical agents that are effective as pre-exposure prophylaxis (PrEP) for HIV prevention. To expand the choice of products and delivery methods, new medications and delivery methods are under development. Future trials of non-inferiority, given the high efficacy of ARV-based PrEP products as they become current or future standard of care, would require a large number of participants and long follow-up time that may not be feasible. This motivates the construction of a counterfactual estimate that approximates incidence for a randomized concurrent control group receiving no PrEP. We propose an approach that is to enroll a cohort of prospective PrEP users and augment screening for HIV with laboratory markers of duration of HIV infection to indicate recent infections. We discuss the assumptions under which these data would yield an estimate of the counterfactual HIV incidence and develop sample size and power calculations for comparisons to incidence observed on an investigational PrEP agent.

研究动机与目标

• 解决大规模主动控制非劣效性试验在高度有效PrEP药物中实施的可行性挑战。
• 开发一种利用近期感染检测方法在前瞻性PrEP-naive个体队列中估算反事实安慰剂HIV感染率的方法。
• 为比较研究性PrEP药物与反事实感染率估计值的单臂试验提供样本量和检验效能计算。
• 评估在HIV风险相似和独立筛查参与假设下的该方法的稳健性。
• 探索使用似然法和贝叶斯方法以超越当前近似值的改进感染率估计。

提出的方法

• 使用基线（时间0）筛查的HIV阴性、PrEP-naive参与者队列，估算反事实感染率。
• 应用近期感染检测方法将HIV阳性个体分类为在筛查前T个月内感染（近期感染）或长期感染。
• 从基线时HIV阳性参与者中近期感染的比例估算反事实感染率λ₀。
• 基于对数感染率估计分布的正态近似，推导出样本量和检验效能的闭式公式。
• 依赖于基于近期感染检测的感染率估计值（λ̂₀）与主动组感染率估计值（λ̂₁）的渐近独立性。
• 考虑使用基于模拟的方法作为闭式计算的替代方案，以实现更精确的设计评估。

实验结果

研究问题

• RQ1 来自PrEP-naive队列的近期感染检测数据能否可靠估算反事实安慰剂HIV感染率？
• RQ2 在将研究性PrEP药物与反事实感染率估计值进行比较的单臂试验中，达到预期检验效能所需的样本量是多少？
• RQ3 关于HIV风险同质性和筛查参与独立性的假设如何影响反事实估计的有效性？
• RQ4 近期感染检测误分类在多大程度上会偏倚感染率估计并影响检验效能？
• RQ5 T值（近期窗口）的选择如何影响反事实感染率估计的精确性和有效性？

主要发现

• 所提出的方法可利用近期感染检测数据估算反事实安慰剂感染率，实现单臂PrEP试验的样本量和检验效能计算。
• 基于近期感染检测的感染率估计器（Kassanjee et al., 2012）构成了从基线时HIV阳性且为近期感染的参与者中估算λ₀的基础。
• λ̂₀与λ̂₁的渐近独立性使得基于正态近似的闭式样本量公式成为可能，且经验检验效能接近名义水平。
• 当近期感染队列与主动组试验参与者的HIV风险分布相似时，该方法最具可行性。
• 近期感染检测的误分类率是主要的变异来源，无法通过增加样本量来减少，因此需要准确的误差率估计。
• 该方法最适合用于评估高度有效PrEP药物的试验，因为PrEP组与非PrEP组之间预期存在显著的感染率差异。